「我們絕不投降！」

我在當完內科住院醫師以後去美國 UCLA 海港城醫院研究，當時的內科主任是 RJ Glassock。每ㄧ天我都會看見衛教師與營養師教導病人低蛋白飲食，因為他們正在做非糖尿病慢性腎臟病（CKD）病人腎病飲食調整（MDRD）臨床試驗（N = 840，eGFR 13–55 mL/min/1.73 m²）。

1994 年發表的 MDRD 結果發現低蛋白飲食和嚴格的血壓目標都不能降低主要終點（洗腎、死亡），而且二者都會造成 AKI。次群分析則發現嚴格的血壓目標只能降低有蛋白尿者的死亡率，但是要注意的是次群分析是一種二次分析（一種觀察性研究）。

Glassock 在次年率團來台灣演講 MDRD，當時我問第一作者（華盛頓大學醫學院的 S Klahr）有什麼感想，他說：「雖然失望，也只能順其自然了！」，我也問 Glassock，他說：「試驗設計時竟未考慮蛋白尿，真愚蠢！」。

2001 年有一個觀察性研究發現奧斯卡得獎的演員活得比較久，而且得獎愈多次壽命愈長。例如：曾經四次獲得奧斯卡獎的美國演員凱薩琳·赫本享壽 94 歲，她在年老時說：「我被尊敬，就像一座老建築物一樣」。

但是後來的研究發現這是一種「不死時間偏差」：研究者把演員分為「得獎」和「未得獎」兩組，但是「得獎」是一個會隨著時間變動的因素，得獎者在得獎之前的時間也都被算在他的壽命裡，亦即只有活得夠長的人才有機會獲獎。

同樣的在資料庫的研究中發現某種藥物會降低死亡率，其實是只有活得夠長的人才有機會吃藥。另外常見的偏差包括選樣偏差（兩組的變數是不平衡的）和（與暴露及結果都有相關的）干擾因子。例如：發現某藥物會造成急性腎臟傷害（AKI），其實是只有本來就有腎臟病高風險的病人才會被使用該藥，這種現象稱為「被適應症干擾」。

例如：2017 年有一個英國社區醫院的大規模觀察性（世代）資料庫研究（N = 122363）發現使用 ACEI/ARB 造成任何程度的血清肌酸酐濃度上升（<10%～>40%）都與不良的預後有關（心血管疾病《CVD》、洗腎、死亡）。

隨機對照臨床試驗（RCT）能排除所有的干擾因子，但是 RCT 的二次分析只能排除「被適應症干擾」。例如：在 CKD（不管有無糖尿病）的病人，使用低蛋白飲食、降血壓藥物、ACEI/ARB/DRI、利尿劑、SGLT2i 造成的 AKI，只要血清肌酸酐濃度上升小於 30% 就能預測長期的腎臟保護效果，有人認為這是一種「急性（腎前性）腎成功」。

2012 年發表的 RCT AASK（N = 1094，美國黑人，eGFR 20-65）發現嚴格的血壓目標並不能降低主要終點（eGFR 下降大於 50%、洗腎、死亡），2018 年針對 MDRD 及 AASK 的二次分析發現嚴格的血壓目標只有對 eGFR 下降小於 20% 的病人才能降低死亡率。

2016 年發表針對高血壓病人的 SPRINT（短跑）RCT（N = 9361，大於 50 歲、沒有糖尿病、可能有 CKD《eGFR 20-60》）發現嚴格的血壓目標（SBP 120 mmHg vs 140 mmHg）能降低 CVD 及死亡率，但是會增加 CKD 及（會恢復的）AKI，並能惡化 CKD 病人 eGFR 下降的速度，雖然不會增加 ESRD。

SPRINT 的二次分析（N = 978）發現嚴格的血壓目標並不會影響原來就有 CKD 病人尿液的腎小管傷害生物指標。另外一個二次分析（N = 324）則發現在原來沒有 CKD 但是新發生 CKD 的病人中，嚴格的血壓目標會降低病人的蛋白尿（ACR）以及尿液腎小管傷害生物指標，那麼這是否是一種「慢性腎成功」呢？

針對有糖尿病高血壓的病人，2010 年的  ACCORD （符合）-BP RCT （N = 4733，40-79 歲，開放標籤、無盲性）發現嚴格的血壓目標不能改善主要終點（CVD），但是能降低中風（次要終點）。此外也會惡化 eGFR 下降的速度，雖然二次分析發現無論任何程度的血清肌酸酐濃度上升（<10%, 10%–30%, >30%）都不會增加主要副作用（CVD、腎衰竭、死亡）。其他的二次分析（N = 529）則發現嚴格的血壓目標並不會影響尿液的腎小管傷害生物指標，甚至能降低蛋白尿（ACR）。

臨床上所謂的腎功能就是 eGFR，但是腎功能包括腎絲球功能（例如：eGFR）、腎小管功能（例如：溶質或是電解質的吸收、分泌，尿液的濃縮、稀釋等）、內分泌-新陳代謝功能（例如：製造 EPO）等。用 eGFR 代表腎功能的一個壞處是它會受到血流動力學（腎血流量）的影響，例如：低蛋白飲食、降血壓藥物、ACEI/ARB、利尿劑等都會減少腎血流量而降低 eGFR，卻不會傷害腎小管。

治療 CKD 時造成的 AKI 或是 CKD 就像是輸了短跑（SPRINT）一樣，但是 CKD 病人的長期預後卻符合（ACCORD）長跑的樣貌：電影「奪標」描述一個年邁的父親為了激勵兒子跑馬拉松，再次穿上運動鞋，跟兒子一起比賽。最終兒子奪得冠軍，老父則拖著受傷的腳緩步前進。「我曾愛過，也曾笑過、哭過；我曾志得意滿，也曾失敗落寞。如今，當淚痕已乾，我發現這一切相當有趣」（主題曲：「我自己的方式」）。

迄今所有 RCT 的二次分析都發現治療藥物所造成的 AKI 或是 CKD 都不會惡化病人的預後（尤其是血清肌酸酐濃度上升小於 30% 的病人），甚至是有好處的。那麼治療造成的 AKI 和 CKD 是一種錯誤嗎？「多少個夜晚，我獨坐窗前。多少個美夢深藏我心中，我獨自在黑暗中，但你已經出現。你照亮我的生命，你給了我繼續向前的希望，那不會是錯的」（「你照亮我的生命」）。

二戰時盟軍在對德國無數次的戰役都失敗了，大家都很失望。英國首相邱吉爾在 1940 年 6 月軍隊自敦克爾克狼狽撤出歐洲大陸後對國會演講說：「我們將不惜一切代價保衛本土，我們將在海灘作戰，我們將在敵人的登陸點作戰，我們將在田野和街頭作戰，我們將在山區作戰。我們絕不投降！」，最後英國贏得了戰爭。

在對抗 CKD 的戰爭中，縱然有無數次的失敗（AKI，CKD），但是偶而也有令人振奮的成功（「急性腎成功」、「慢性腎成功」）。在艱難的過程中，我們笑過、哭過，但是它們照亮我們的生命，我們絕不投降！