不高也不低

每次在上「糖尿病腎病變」的課時我都會在最後列出糖尿病的許多治療目標，然後問學生：最重要的目標是什麼？結果是一百個學生有一百個答案，而且每一個答案的目標都是固定的，它們有高也有低。

糖尿病的長期併發症有大血管病變（心血管疾病 CVD、中風）、小血管病變（視網膜病變、神經病變、腎病變）。糖尿病最常見的死因是 CVD，腎病變造成的尿毒症雖然也被列為主要死因，但是由於洗腎及腎臟移植的進步，現在的尿毒症病人大部分是死於 CVD。

分析隨機對照臨床試驗（RCT）時，「治療意向分析法（ITT）」是以受試者最初被分配的治療計劃，實際治療分析法則是以最終所獲的治療為基礎進行分析，其中只有 ITT 能尊重原來的隨機分配（能消除所有的干擾因素）。例如分析糖尿病 RCT 的治療目標時，應該是以病人被隨機分配到的組別（例如：HbA1C 目標 7%），而非實際達成的 HbA1C（例如：7.7%）為基礎進行分析。

針對第一型糖尿病病人，1993 年發表的 DCCT（N = 1441，13-39 歲，沒有高血壓）RCT 發現嚴格的血糖目標（HbA1C 6.05%）能預防小血管病變，但是不能預防 CVD，副作用是低血糖，實際達成的 HbA1C 在兩組分別是 7.3% 和 9.1%。

針對新診斷的第二型糖尿病（T2DM）病人，1995 年發表的 UKPDS（N = 5102）RCT 發現嚴格的血糖目標（HbA1C 7%）能預防小血管病變，但是不能預防 CVD（雖然次群分析發現使用 metformin 能預防 CVD），副作用是低血糖，實際達成的 HbA1C 在兩組分別是 7% 和 7.9%。

2008 年發表的 ACCORD（N = 10251，40-79 歲，T2DM 診斷 8 年，HbA1C 8.1%，大約 1/3 的病人已經有 CVD，其他 2/3 的人有 CVD 的高風險。排除血清肌酸酐大於 1.5 mg/dL 者）RCT 發現嚴格的血糖目標（HbA1C 6%）不但不能降低主要終點（CVD），反而會增加主要終點。次群分析則發現在原來沒有 CVD 的病人，嚴格的血糖目標能降低主要終點，實際達成的 HbA1C 在兩組分別是 6.4% 和 7.5%。

2008 年發表的 ADVANCE（N = 11140，> 55 歲，T2DM 診斷 10 年，大約 1/3 的病人已經有 CVD，其他 2/3 的人有 CVD 的高風險）RCT 發現嚴格的血糖目標（HbA1C 6.5%）能降低主要終點（CVD 和小血管病變），其中主要是降低腎病變（次要終點），但是不能降低 CVD（次要終點），實際達成的 HbA1C 在兩組分別是 6.3% 和 7%。

這二個 RCT 結果不同的原因並不知道，雖然二者的副作用都是低血糖、二者的血糖目標並不一樣，而且 ACCORD 使用胰島素 （77% vs 41%）或是  rosiglitazone（92 vs 17%）的病人比 ADVANCE 更多。

2009 年發表的 VADT（N = 1791，大於 40 歲，血糖控制不良，T2DM 診斷 11 年，排除血清肌酸酐大於 1.6 mg/dL 者）RCT 發現嚴格的血糖目標（HbA1C 6%）不能降低主要終點（CVD）。副作用是低血糖，實際達成的 HbA1C 在兩組分別是 6.9% 和 8.4%。

DCCT 和 UKPDS 在  10-20 年的觀察性追蹤研究都發現嚴格的血糖目標（HbA1C 6-7%）能降低 CVD （雖然兩組的血糖已經沒有差別了），稱為「遺緒效應」。有趣的是 VADT 在 10 年的觀察性追蹤研究發現嚴格的血糖目標能降低 CVD，但是在 20 年的追蹤研究卻發現嚴格的血糖目標不能降低 CVD。

2018 年美國糖尿病醫學會（ADA）針對非懷孕 T2DM 的臨床指引建議大部分病人 HbA1C 的目標是 7%。針對下列病人 HbA1C 的目標是 6.5%：剛診斷糖尿病的幾年內、低血糖的風險低、藥物的副作用少、預期餘命長、只用 metformin 或生活型態治療、沒有 CVD。針對下列病人 HbA1C 的目標是 8%：低血糖的風險高、預期餘命短、已經有明顯的 CVD 或是小血管病變、有許多共病症、糖尿病的病史很久而且血糖很難控制。

2018 年美國醫師協會（ACP）針對非懷孕 T2DM 的臨床指引建議大部分病人 HbA1C 的目標是 7-8%，至於下列病人，治療應針對症狀，而非 HbA1C：大於 80 歲、預期餘命小於 10 年、安養院、嚴重慢性病（失智、癌症、洗腎、COPD、CHF）。

許多醫生對於 ADA 和 ACP 這兩個權威對 HbA1C 的治療目標竟有如此大的不同感到無所適從，其實問題是出在二者所看病人族群的不同：糖尿病科醫師所看的病人大部分是單純的糖尿病，其他科醫師所看的病人大部分是已經有併發症的病人，因此 HbA1C 的治療目標應該是因人而異，它並不是固定的，反而比較像是一個不定向飛靶。

戰國時代的宋玉曾經如此讚美ㄧ個美女:「東家之子， 增之一分則太長 ，減之一分則太短 ，著粉則太白，施朱則太赤」，HbA1C 的治療目標應該是不高也不低。

除了 HbA1C 以外，治療糖尿病的目標還有 CVD、小血管病變、高血壓、肥胖、高血脂、飲食、運動、生活品質等。最近的 RCT 發現在所有的降血糖藥物中，只有 metformin、SGLT2i、GLP1 類似物能降低 CVD。

糖尿病的治療需要一個專業醫療團隊的智慧：內科醫師、內分泌科醫師、糖尿病科醫師、心臟科醫師、腎臟科醫師、眼科醫師、神經科醫師、藥師、營養師、衛教師、護士等。

「小王子」說：「大人們喜歡數字: 當你介紹ㄧ個朋友給他們時，他們絕對不會問他的聲音怎麼樣? 他玩什麼遊戲? 他是否收集蝴蝶? 他們只會問他幾歲? 他有幾個兄弟姐妹? 他的體重多少? 他的父親賺多少錢? 」。

大人們喜歡數字，但是治療糖尿病的目標不是血糖、治療高血壓的目標不是血壓、治療高血脂的目標不是血脂、治療肥胖的目標不是體重、治療蛋白尿的目標不是尿蛋白、治療 CKD 的目標不是腎功能，而是病人的健康：健康不是數字，它不高也不低。「雖然曾經有過很多感情的債，對於未來的愛還是非常期待：這一次我的心情不高、不低、不好、不壞」（李宗盛：「寂寞難耐」）。

雖然曾經有過很多糖尿病的治療目標，對於病人的預後我還是非常期待：這一次我的目標不是數字，它不高也不低。