畫布和信心

心腎症候群是糖尿病人嚴重的併發症，這些病人受苦的程度外人難以想像，而尋找預防和治療的方法就像尋找聖杯一樣的困難。

作畫能減輕一個人的痛苦，而且「不曾受苦的人無法作畫」。電影「梵谷傳（生之慾）」描述文生·梵谷從離開荷蘭到在法國逝世的經過，「他不知道如何用文字表達情感，他只知道如何畫出它們，但是人們無法畫出離別的傷感」。

梵谷的「嘉舍醫師的畫像」畫中的醫生手持毛地黃，可能是用來治療他的顳葉癲癇（現在是用來治療收縮性心衰竭）。梵谷有許多幅畫 (「星夜」、「夜間咖啡屋」、「麥田群鴨」等) 都充滿了黃色和黃暈，這可能是毛地黃中毒的症狀。「要畫出人生，你不只要懂解剖學，更要懂人們的感覺和思想，否則你的畫只是表面而已」（「梵谷傳」）：要畫出糖尿病的全貌，你不只要懂糖尿病，更要懂心和腎。

2017 年發表的 CANVAS （油畫布，隨機分配對照臨床試驗 RCT，N = 10142，糖尿病，≥ 30 歲，eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m²，平均追蹤 3.5 年）發現 SGLT2 抑制劑 Canagliflozin 能降低主要終點（心血管死亡率、急性心肌梗塞、中風），需要治療人數（NNT）是 200。也能降低某些次要終點（腎臟終點［eGFR下降 ≥ 40%、洗腎、死於腎臟病］、蛋白尿、心衰竭），但是不能降低其他的次要終點（總死亡率）。

SGLT2 抑制劑的副作用是低血量、正常血糖性 DKA、生殖泌尿道感染、骨折、下肢截肢（尤其是 Canagliflozin，主要是腳趾，每治療 270-323 人就會傷害一個人，危險因子：曾截肢、週邊動脈疾病、神經病變）等。但是 2018 年發表的資料庫觀察性研究（OBSERVE-4D，N = 714582）發現與其他的降血糖藥物比較，Canagliflozin 並不會增加下肢截肢的風險。

2019 年發表的 CREDENCE（信心，第三期 RCT，N = 4400，糖尿病，≥ 30 歲，正在使用最大劑量的 ACEI/ARB，ACR 0.3-5 g/g cr，eGFR 30-90 mL/min/1.73 m²，平均追蹤 5 年）發現 Canagliflozin 能降低主要終點（透析或腎移植、血清肌酸酐增加一倍、腎臟或心血管死亡等）。

據說梵谷一生只有賣出一幅畫：「紅色葡萄園」（「星期天，我看到了一片深得像紅酒的葡萄田，落日的餘暉將雨後的田野灑上了黃金和深紅及暗紫色」），那是他的弟弟西奧拜託友人購買的。如果沒有弟弟的支持，他可能就沒有信心繼續作畫了：「繁星點點的夜裡，畫出你調色盤裡的藍與灰。描繪出樹林與水仙花，捕捉微風與冬天的冷冽，用那雪地裡亞麻般的色彩。也許，人們將學會傾聽（文生的痛苦）」（唐·麥克林）。

CANVAS 畫出了糖尿病人心臟的救贖，CREDENCE 畫出了糖尿病人腎臟的救贖，但是圖畫中仍然留有一點點的陰霾：下肢截肢的風險，也許，人們將學會傾聽（別人的痛苦）。

梵谷說：「不少畫家害怕空白畫布，但空白畫布也害怕敢冒風險的、真正熱情的畫家」，那個真正熱情的畫家就是你。「如果一幅畫能夠畫出千言萬語，那麼為何我畫不出妳？」（「如果」）。電影「法櫃奇兵第三集-聖戰奇兵」中尋找聖杯的三個關卡之一是「行上帝之路，必須要靠著信心的步伐才能跨過」。

尋找聖杯的關卡之一是「只有靠著畫布和信心才能畫出糖尿病的全貌」。

不高也不低

每次在上「糖尿病腎病變」的課時我都會在最後列出糖尿病的許多治療目標，然後問學生：最重要的目標是什麼？結果是一百個學生有一百個答案，而且每一個答案的目標都是固定的，它們有高也有低。

糖尿病的長期併發症有大血管病變（心血管疾病 CVD、中風）、小血管病變（視網膜病變、神經病變、腎病變）。糖尿病最常見的死因是 CVD，腎病變造成的尿毒症雖然也被列為主要死因，但是由於洗腎及腎臟移植的進步，現在的尿毒症病人大部分是死於 CVD。

分析隨機對照臨床試驗（RCT）時，「治療意向分析法（ITT）」是以受試者最初被分配的治療計劃，實際治療分析法則是以最終所獲的治療為基礎進行分析，其中只有 ITT 能尊重原來的隨機分配（能消除所有的干擾因素）。例如分析糖尿病 RCT 的治療目標時，應該是以病人被隨機分配到的組別（例如：HbA1C 目標 7%），而非實際達成的 HbA1C（例如：7.7%）為基礎進行分析。

針對第一型糖尿病病人，1993 年發表的 DCCT（N = 1441，13-39 歲，沒有高血壓）RCT 發現嚴格的血糖目標（HbA1C 6.05%）能預防小血管病變，但是不能預防 CVD，副作用是低血糖，實際達成的 HbA1C 在兩組分別是 7.3% 和 9.1%。

針對新診斷的第二型糖尿病（T2DM）病人，1995 年發表的 UKPDS（N = 5102）RCT 發現嚴格的血糖目標（HbA1C 7%）能預防小血管病變，但是不能預防 CVD（雖然次群分析發現使用 metformin 能預防 CVD），副作用是低血糖，實際達成的 HbA1C 在兩組分別是 7% 和 7.9%。

2008 年發表的 ACCORD（N = 10251，40-79 歲，T2DM 診斷 8 年，HbA1C 8.1%，大約 1/3 的病人已經有 CVD，其他 2/3 的人有 CVD 的高風險。排除血清肌酸酐大於 1.5 mg/dL 者）RCT 發現嚴格的血糖目標（HbA1C 6%）不但不能降低主要終點（CVD），反而會增加主要終點。次群分析則發現在原來沒有 CVD 的病人，嚴格的血糖目標能降低主要終點，實際達成的 HbA1C 在兩組分別是 6.4% 和 7.5%。

2008 年發表的 ADVANCE（N = 11140，> 55 歲，T2DM 診斷 10 年，大約 1/3 的病人已經有 CVD，其他 2/3 的人有 CVD 的高風險）RCT 發現嚴格的血糖目標（HbA1C 6.5%）能降低主要終點（CVD 和小血管病變），其中主要是降低腎病變（次要終點），但是不能降低 CVD（次要終點），實際達成的 HbA1C 在兩組分別是 6.3% 和 7%。

這二個 RCT 結果不同的原因並不知道，雖然二者的副作用都是低血糖、二者的血糖目標並不一樣，而且 ACCORD 使用胰島素 （77% vs 41%）或是  rosiglitazone（92 vs 17%）的病人比 ADVANCE 更多。

2009 年發表的 VADT（N = 1791，大於 40 歲，血糖控制不良，T2DM 診斷 11 年，排除血清肌酸酐大於 1.6 mg/dL 者）RCT 發現嚴格的血糖目標（HbA1C 6%）不能降低主要終點（CVD）。副作用是低血糖，實際達成的 HbA1C 在兩組分別是 6.9% 和 8.4%。

DCCT 和 UKPDS 在  10-20 年的觀察性追蹤研究都發現嚴格的血糖目標（HbA1C 6-7%）能降低 CVD （雖然兩組的血糖已經沒有差別了），稱為「遺緒效應」。有趣的是 VADT 在 10 年的觀察性追蹤研究發現嚴格的血糖目標能降低 CVD，但是在 20 年的追蹤研究卻發現嚴格的血糖目標不能降低 CVD。

2018 年美國糖尿病醫學會（ADA）針對非懷孕 T2DM 的臨床指引建議大部分病人 HbA1C 的目標是 7%。針對下列病人 HbA1C 的目標是 6.5%：剛診斷糖尿病的幾年內、低血糖的風險低、藥物的副作用少、預期餘命長、只用 metformin 或生活型態治療、沒有 CVD。針對下列病人 HbA1C 的目標是 8%：低血糖的風險高、預期餘命短、已經有明顯的 CVD 或是小血管病變、有許多共病症、糖尿病的病史很久而且血糖很難控制。

2018 年美國醫師協會（ACP）針對非懷孕 T2DM 的臨床指引建議大部分病人 HbA1C 的目標是 7-8%，至於下列病人，治療應針對症狀，而非 HbA1C：大於 80 歲、預期餘命小於 10 年、安養院、嚴重慢性病（失智、癌症、洗腎、COPD、CHF）。

許多醫生對於 ADA 和 ACP 這兩個權威對 HbA1C 的治療目標竟有如此大的不同感到無所適從，其實問題是出在二者所看病人族群的不同：糖尿病科醫師所看的病人大部分是單純的糖尿病，其他科醫師所看的病人大部分是已經有併發症的病人，因此 HbA1C 的治療目標應該是因人而異，它並不是固定的，反而比較像是一個不定向飛靶。

戰國時代的宋玉曾經如此讚美ㄧ個美女:「東家之子， 增之一分則太長 ，減之一分則太短 ，著粉則太白，施朱則太赤」，HbA1C 的治療目標應該是不高也不低。

除了 HbA1C 以外，治療糖尿病的目標還有 CVD、小血管病變、高血壓、肥胖、高血脂、飲食、運動、生活品質等。最近的 RCT 發現在所有的降血糖藥物中，只有 metformin、SGLT2i、GLP1 類似物能降低 CVD。

糖尿病的治療需要一個專業醫療團隊的智慧：內科醫師、內分泌科醫師、糖尿病科醫師、心臟科醫師、腎臟科醫師、眼科醫師、神經科醫師、藥師、營養師、衛教師、護士等。

「小王子」說：「大人們喜歡數字: 當你介紹ㄧ個朋友給他們時，他們絕對不會問他的聲音怎麼樣? 他玩什麼遊戲? 他是否收集蝴蝶? 他們只會問他幾歲? 他有幾個兄弟姐妹? 他的體重多少? 他的父親賺多少錢? 」。

大人們喜歡數字，但是治療糖尿病的目標不是血糖、治療高血壓的目標不是血壓、治療高血脂的目標不是血脂、治療肥胖的目標不是體重、治療蛋白尿的目標不是尿蛋白、治療 CKD 的目標不是腎功能，而是病人的健康：健康不是數字，它不高也不低。「雖然曾經有過很多感情的債，對於未來的愛還是非常期待：這一次我的心情不高、不低、不好、不壞」（李宗盛：「寂寞難耐」）。

雖然曾經有過很多糖尿病的治療目標，對於病人的預後我還是非常期待：這一次我的目標不是數字，它不高也不低。

「我們偉大航路見！」

「阿金飲食」是一種減肥用的低醣飲食。在「海賊王」中的阿金將要餓死的時候，草帽海賊團的廚師香吉士拿飯要給他吃：「我就算再落魄也不會接受同情的」「別逞強快吃了吧！」。

台灣目前的飲食建議（正常體重/中度工作量）是均衡飲食：熱量每天每公斤體重 35 大卡，其中醣類佔 50-60%、脂肪 20-30%（盡量吃多元不飽和脂肪酸 PUFA，例如：植物油；避免反式脂肪）、蛋白質 10-20%。

雖然最佳的三大營養素熱量比率仍有爭論，但是 2018 年有一個前瞻性世代研究發現高醣與低醣飲食（尤其是低醣飲食、高動物性蛋白質）與高死亡率有關，而最佳的醣類比率則是 50–55% 。

醣類（碳水化合物）是五穀根莖、奶、水果、高澱粉蔬菜（玉米、南瓜、番薯、馬鈴薯、芋頭、玉米、牛蒡、蓮藕、山藥、豌豆或青豆、蠶豆或皇帝豆、栗子、菱角等）；脂肪是油脂、堅果類；蛋白質是肉、魚、豆、蛋類。纖維是低澱粉蔬菜類。

目前美國糖尿病醫學會的飲食建議是均衡飲食、高纖維、低鹽（每天 6 公克）、避免精製糖以及精製澱粉等，地中海飲食也是一個選項。完整的照護計畫還有運動、戒菸、藥物治療等。針對肥胖/中度工作量者，台灣目前的飲食建議是熱量每天每公斤體重 30 大卡。

低醣飲食和生酮飲食也是肥胖/糖尿病的非主流飲食選項。低醣飲食是一種低醣（20% 醣類，大約每天 50-100 公克）、高脂肪（50% 脂肪）、高蛋白質（30% 蛋白質）的飲食，又稱為「吃肉減重法」」。

生酮飲食是一種低醣（5-10% 醣類，大約每天 50 公克）、高脂肪（70-75% 脂肪）、高蛋白質（20% 蛋白質）的飲食。原理是迫使身體在用盡葡萄糖、肝醣之後，將脂肪分解並產生酮體當成能量，並達到減脂的效果。

「台客劇場」導演林冠廷在 2017 年推出影片質疑醫師建議的飲食法，害他父親的糖尿病惡化，但是換成「生酮飲食」後反而更健康，吸引數十萬人點閱分享。

低醣飲食/生酮飲食的好處是減肥、降血糖，壞處是胃腸不適、低血糖、硒缺乏、生長遲緩、腎結石、高尿酸、低白蛋白血症、低血鎂、低血鈉、痛風、可能酮酸中毒等。醫界建議的適應症只有藥物阻抗性的兒童癲癇，而禁忌症是第一型糖尿病、兒童及青少年。要注意的是生酮飲食必需在醫療人員監測下才能進行。另外低醣飲食/生酮飲食是一種高蛋白飲食，因此其是否對於腎臟有長期的傷害仍未知。

針對第二型糖尿病，2017 年的統合分析發現低醣飲食（醣類小於 40-45%）能降低 TG、提高 HDL-膽固醇、短期降低血糖，但是一年以後的血糖與均衡飲食並無差別，而且體重、血壓、LDL-膽固醇、生活品質都無差別。

2018 年臨床試驗的統合分析發現與低醣、低脂肪、素食等飲食比較，地中海飲食降低長期血糖的效果是最好的。健康是最珍貴的寶物：「你們知道這片海洋的盡頭，有著世界最珍貴的寶物嗎？前所未有的冒險正等著我們！」、「我們偉大航路見！」（「海賊王」）。

為了得到地中海的寶物，我們千萬不能再讓海賊團的阿金挨餓了。

「九又四分之三月台」

「哈利波特-神秘的魔法石」描述哈利波特在倫敦國王十字車站進入九又四分之三月台，坐火車到達霍格華茲魔法學校，接著通過了擁有三個頭的巨犬，和佛地魔爭奪魔法石的故事。希臘神話中的「九頭蛇」每丟掉一個頭，便會長出兩個，於是海克力士每砍下一個頭便立刻以火在頸部封印，最後他終於殺死了「九頭蛇」。

魔法石又被稱為「哲學家之石」，傳說它能將一般的金屬變成黃金（「鍊金術」）或製造讓人長生不死的萬能藥，但是使用不當時也能造成傷亡。

我在當年輕主治醫師時，第一型（T1DM）及第二型糖尿病人（T2DM）都是用胰島素或是口服降血糖藥物（OHA）控制血糖。當時只要病人的血糖值不理想，我們就會板起面孔，告訴病人要嚴格控制血糖，否則會有嚴重的併發症。但是當時世界上只有觀察性的研究發現血糖的控制和慢性併發症有關，並沒有任何隨機對照的臨床試驗。因此我們講話的時候都不敢正視病人，畢竟連我們自己都不太相信這樣的話（因為觀察性的研究無法證明因果關係）。

後來 DCCT 臨床試驗在 1993 年、UKPDS 在 1998 年，總算證明了嚴格控制早期 T1DM 及 T2DM 的血糖能預防小血管病變，但是不能預防大血管病變，也不能降低死亡率，而且付出的代價是增加低血糖的風險。UKPDS 臨床試驗則在 1998 年證明了嚴格控制 T2DM 的血壓能預防大、小血管病變，但是不能降低死亡率。從此以後醫生面對糖尿病人，要叫他們嚴格控制血糖的時候，講話就能大聲而且眼睛能正視病人了。

糖尿病最常見的死因是心血管疾病（CVD），其中大部分都有糖尿病腎病變（DN）。慢性腎臟病（CKD）及洗腎病人最常見的原因是 DN，CKD 最常見的死因是 CVD（稱為「心腎症候群」）。因此 CKD 隱含著「心臟病、腎臟病、糖尿病（Cardio-Kidney-Diabetes）」的意思。

Cardio-Kidney-Diabetes 是一個非常嚴重的疾病：心衰竭是一個嚴重的疾病，末期腎病是一個嚴重的疾病，末期糖尿病也是一個嚴重的疾病，嚴重加嚴重加嚴重等於非常嚴重。例如：「心腎症候群」的病人預後比單純心臟病或是 CKD 病人的預後更差，有糖尿病的洗腎病人預後比無糖尿病者更差，其中有糖尿病的「心腎症候群」病人預後是最差的。

Cardio-Kidney-Diabetes 就像是「三頭巨犬」一樣的難搞，因為這些病人最常見的併發症就像是「九頭蛇」一樣：尿毒症、中風、冠心症、周邊動脈疾病、視網膜病變、神經病變、高血糖、高血壓、高血脂等。因此心臟科、腎臟科、糖尿病科醫師共同的「聖杯」是尋找預防 Cardio-Kidney-Diabetes 的魔法石。

針對已經有 CVD 或是有多重 CVD 危險因子的長期 T2DM 病人，在 2008 年有兩個大規模的臨床試驗都發現嚴格控制血糖會增加低血糖的風險：ADVANCE 發現嚴格控制血糖並不影響 CVD 及死亡率，但是 ACCORD 卻意外地發現嚴格控制血糖會增加 CVD 及死亡率。因此美國的 FDA 在 2008 年規定以後所有的降血糖藥物都要研究其對於 CVD 的效果。

正當大家都很沮喪的時候，2015 年的 EMPA-REG 及 2017 年的 CANVAS 發現 empagliflozin 與 canagliflozin（SGLT2 抑制劑）都能預防長期糖尿病人（eGFR 大於 30 mL/min/1.73 m²）的 CVD，而且不會造成低血糖。但是會增加生殖道感染的風險、不能降低死亡率，至於它們是否能預防洗腎則仍未知。 比較意外的是 canagliflozin 竟然會增加下肢截肢和骨折的風險。

當哈利波特在意若思鏡（「我展現的不是你的面容而是你的渴望」）前思念逝去的父母時，校長鄧不利多說：「沉迷於夢想而忘記現實的生活，這是毫無益處的」、「重要的是一直奮鬥，我們才能把敵人阻擋在灘頭，即使不能殲滅」。那麼 SGLT2 抑制劑是否是預防 Cardio-Kidney-Diabetes 的魔法石呢？

為了要預防 CVD，你願意付出多少代價？鄧不利多對哈利波特說：「當你面對做正確的事和做容易的事的選擇時，請記得曾經有一個男孩-他善良、溫柔、勇敢」、「勇氣有很多種：有對抗敵人的勇氣、有為朋友挺身而出的勇氣」、「害怕一件事物的名字，會增加對那件事物本身的害怕」。我們真的需要哈利波特的勇氣和海克力士的力量，才能戰勝「三頭巨犬」和「九頭蛇」。

我希望九又四分之三月台的後面藏著這些問題的答案。

「值得擁有的」

從小我們以為無論什麼問題都有答案，因為父母什麼都知道、老師什麼都知道、教科書什麼都知道，而且正確的答案永遠都只有一個。「若你得不到想要的答案，也許只是你問錯了問題」（電影「星際大奇航」）。

大約 30% 的第一型糖尿病人（T1DM）以及 40% 的第二型糖尿病人（T2DM）在發病 15 年內會發生糖尿病腎病變（DN）。它是台灣慢性腎臟病（CKD）以及洗腎病人最常見的原因。糖尿病人最常見的死因是心血管疾病（CVD），而這些病人大部分都有 DN，這是一種「心腎症候群」。

糖尿病的洗腎病人大部分都有大血管病變（動脈硬化、CVD）和小血管病變（視網膜病變、神經病變）。晚期的糖尿病是一個嚴重的系統性疾病，晚期的 CKD 也是一個嚴重的系統性疾病。嚴重加嚴重等於非常嚴重，亦即糖尿病的洗腎病人是一個病情非常嚴重的病人。幸好現在的治療已經能有效延緩 DN 的病人變成末期腎病（ESRD）的時間和預防 CVD 而延長生命了。

T1DM 病人 DN 的腎臟病理變化是發病的 2 年內有腎臟肥大、腎絲球基底膜變厚、內皮小洞消失，6 年內有腎絲球系膜變多、足細胞擦除，10-15 年內有腎絲球系膜溶解、（結節性或是瀰漫性）腎絲球硬化、腎小管間質纖維化等。其中腎絲球系膜變多與高血壓、eGFR 的下降及蛋白尿的增加具有強烈的相關性。T2DM 病人 DN 的腎臟病理也有類似的變化，但是比較異質、多元，與臨床症狀也比較沒有相關性，因為這些病人有一部分是因爲其他因素造成的 CKD，例如：高血壓、動脈硬化、腎絲球腎炎等。

每一本教科書都說 DN 的自然病程是腎絲球高過濾（eGFR 增加，無蛋白尿）、微白蛋白尿（ACR  = 30-300 mg/g 肌酸酐）、臨床蛋白尿（ACR > 300 mg/g 肌酸酐）、腎病症候群、ESRD。這一種分類方式很容易讓人以為蛋白尿是 CKD 的必經過程，但是最近的研究發現在 eGFR < 60 mL/min/1.73 m² 的糖尿病人中，有高達一半的人並無蛋白尿，尤其是老人、婦女、有代謝症候群（高血壓、高血糖、高血脂、腹部肥胖）的人。

無蛋白尿的 DN 也會變成 ESRD（雖然惡化的速度比有蛋白尿者慢）、也會增加死亡率（雖然風險比有蛋白尿者稍低）。但是醫界至今仍然不知道究竟要如何治療這些病人，因為所有 DN 的臨床試驗以及治療指引都把蛋白尿當成診斷 DN 的必要條件。因此我們只能依據現有的指引（控制血糖、血壓、血脂、肥胖、低蛋白飲食等）來治療，雖然沒有人知道 ACEI/ARB/DRI 是否有效（因為它們治療的機轉就是降低蛋白尿）。

這些病人提醒我們「有些事做了才知道；有些事錯了才知道；有些事長大了才知道」（電影「鋼鐵英雄」）、「有些事情，當我們年輕的時候無法懂得，當我們懂得的時候已不再年輕」（電影「女朋友，男朋友」）。

教科書寫的有關 DN 的自然病程令人終身難忘，就像初戀一樣：「真愛之所以永生難忘，在於它總是不經意地留下刻骨銘心的證據」（電影「天外奇蹟 」）。但是它是一個難堪的錯誤：「重複做著同樣的事，卻期望著不同的結果的人，一定有問題」（愛因斯坦），而「對於過去你有兩種選擇：逃避它，或是向它學習」（電影「獅子王」）。

關於 DN，教科書應該要改寫了：「我們在學校學到的最重要的東西就是，最重要的東西不可能在學校學到」（村上春樹），幸好「很多東西你等得越久，得到時你越會珍惜它。因為，值得擁有的，絕對值得等待」（電影「航站情緣」）。

我們值得擁有的是向過去的錯誤學習的能力。

「農婦的雞」

許多留學生在美國必須要買童裝、台灣的胖子在美國是瘦子、美國人的食量是台灣人的二倍，但是「大總是好」的觀念在醫學上卻是不正確的，例如：糖尿病人的死亡率比較高，而且大部分的死因是大血管病變（心血管疾病），而不是小血管病變（視網膜、神經、腎病變）。

我在當年輕主治醫生時，每次在面對糖尿病人時，總會跟他們說要嚴格控制血糖，但是心理總是覺得不太篤定，因為當時世界上只有觀察性的研究說嚴格控制血糖與降低糖尿病的長期併發症有關，但是觀察性研究並不能證明因果關係。

後來 DCCT 臨床試驗在 1993 年發現用胰島素嚴格控制血糖 （HbA1C 7%）能預防第一型糖尿病病人的小血管病變，UKPDS 臨床試驗在 1998 年則發現用胰島素或是口服降血糖藥物嚴格控制血糖 （HbA1C 7%）能預防第二型糖尿病病人的小血管病變，但是嚴格控制血糖是否能預防糖尿病病人的大血管病變卻仍有爭論。

針對年紀比較大、糖尿病比較久、有比較多糖尿病併發症的臨床試驗有：ADVANCE在 2008 年發現嚴格控制血糖 （HbA1C 6.5%）不能預防第二型糖尿病病人的大血管病變；ACCORD 臨床試驗在 2008 年發現嚴格控制血糖（HbA1C 6.5%）會增加第二型糖尿病病人的死亡率和心血管病變的死亡率。

有鑑於此，美國的 FDA 在 2008 年規定所有的降血糖藥物都要做心血管安全性的評估。最近幾年的臨床試驗發現新型的降血糖藥物 SGLT2 抑制劑與 GLP1 類似物（但不是 DPP4  抑制劑）都能預防第二型糖尿病病人的大血管病變，而且能延長壽命。

長期控制不良的糖尿病是一個非常嚴重的疾病：高血壓、高血脂、肥胖、老化、冠狀動脈心臟病、心衰竭、週邊動脈硬化疾病、糖尿病足、視網膜病變、瞎眼、神經病變、腎病變、感染、截肢等，亦即這些病人不是只有高血糖而已，治療的目標也不只有血糖，而是病人的健康。

「我突然驚覺那粒小小的藍色碗豆就是地球，我並不覺得我是一個巨人，而是覺得我是多麼渺小」（第一個登月的美國太空人阿姆斯壯）。在 2008 年以前，我們是多麼渺小，竟看不見「房間裡的大象」（對某些顯而易見的事實視而不見，例如：只看見高血糖，卻看不見心血管疾病）。

這種歸納法（所有的糖尿病人都有高血糖，因此是高血糖造成併發症）謬誤的思考方式很像是英國哲學家羅素的寓言：「有一隻雞發現每天早上牠有東西可吃時都是農婦來到時，於是牠認為只要農婦來就會有飼料，但是有一天農婦跑來把這只雞的脖子扭斷了」。

幸好我們不是農婦的雞。

「夢想和小小的慰藉」

西方每一年的復活節都會有彩蛋和巧克力，雖然現代的醫界已經不認為蛋黃會造成高膽固醇血症了，但是巧克力是否仍然是糖尿病人的禁忌呢？

電影「濃情巧克力」描述一個吉普賽女性巧克力師傅薇安隨著風流浪來到了一個極度保守的法國小鎮。她在重重阻力下，用適合個人的巧克力慢慢地解放了鎮民禮教的桎梏。有一次患有嚴重糖尿病的房東太太阿曼黛與孫兒一同享用了巧克力甜食，但是被女兒發現制止了，她在被迫秀出大腿上注射胰島素的痕跡之後，拄著拐杖回頭向薇安說：「不准同情我！」。

不久之後薇安幫她舉辦 70 歲的生日派對舞會，當天晚上她在睡眠中安詳地辭世了，嚴肅的鎮長認為這是因為她不能抗拒巧克力的誘惑造成的，但是最後神父卻在復活節彌撒的佈道中反省說：「我們不能用我們未做的事、否定的自我、拒絕的誘惑、排斥的人等方式來衡量我們的善惡，而要用我們所擁抱、創造的事物、所接納的人來衡量」。

糖尿病的飲食原則要在每日所需總熱量之下均衡攝取六大類食物：五榖根莖類、低脂乳品類、水果類、蔬菜類、豆魚肉蛋類、油脂與堅果種子類，其中只有前面三項是含糖的，因此要注意份量。要維持理想體重、多吃纖維質，減少鹽分、油炸或油脂食品，少喝酒、戒煙、避免精緻糖類和反式脂肪。

糖尿病人也有快樂的權利：「快樂就像一瓶巧克力一樣簡單，也像一顆心一樣曲折：苦苦的、甜甜的、充滿著活力」（「濃情巧克力」），「人生就像一盒巧克力，你永遠也不會知道你將拿到什麼」（電影「阿甘正傳」）。

巧克力是屬於油脂類和精緻糖類（若有加糖），糖尿病病人不是不能吃巧克力，而是要在遵循以上的飲食原則下適量吃。加糖的黑巧克力、加糖的白巧克力、加糖的牛奶巧克力會增加血糖，因此要盡量避免；不加糖的黑巧克力比較不會增加血糖，但是因為是高熱量，仍然不能過量，例如：阿曼黛在派對之後的死亡不禁會讓我們思考這是否是過量的結果（雖然作者本身並未交代）。

「每個人心裡一畝一畝田，每個人心裡一個一個夢」（「夢田」），「曾經，人們都很和善，他們語氣都很輕柔，他們的話都親切，... 我夢到往日的一個夢，那時充滿希望，生命有價值」（電影「悲慘世界」：「我曾有夢」），「我賣的是夢想和小小的慰藉，我的出發點甜蜜而無害」（「濃情巧克力」）。

除了診斷和治療以外，醫生應該也要賣夢想和小小的慰藉。

不知道

我在念大學時，最怕念到某一些疾病的原因或治療列出一大串，因為它們既複雜又難背。後來我自己當了老師之後，才發現原來這一些情形只有在當作者自己不知道答案的時候才會發生，因為每一個人都害怕無知，而大部分的人都羞於承認自己的無知，才會假裝自己懂得很多。難怪孔子說：「知之為知之，不知為不知，是知也」。

每一次我在上課時都會跟學生說：「醫學的父親是科學，母親是藝術；科學的父親是為什麼，母親是數學」，直到有一次，一個好奇的學生問：「那麼為什麼的父親是誰呢？」，我無法回答，便反問他：「你認為是誰呢？」「不知道！」我便趁勢說：「你答對了！而且為什麼的母親就是好奇心！」。

2002 年二月，美國國防部長倫斯斐在記者會說明伊拉克可能擁有大規模毀滅性武器時說：「有些事我們知道我們知道，有些事我們知道我們不知道；但是有些事我們不知道我們知道，有些事我們不知道我們不知道，最後這一種情形在歷史中造成最大的問題」。

「知道我們不知道」是一件好事：古希臘的蘇格拉底想要在雅典城中尋找一個比他更有智慧的人，但是他所遇見的每一個人都認為自己是全知全能的，因此他下結論說：「我知道自己的無知, 別人不了解自己的無知, 因此我比別人更有智慧」，「我從來不會羞於承認我所不知道的事」（古羅馬哲學家西塞羅）。富蘭克林說：「每一個人生來都是無知的，但是只有努力才能讓我們保持愚笨」，蘋果的賈伯斯說：「保持愚笨，保持飢餓」。

有時候連「不知道我們不知道」都是一件好事：二十世紀初期人們已經知道胰臟有外分泌腺和胰島，而且胰島萎縮和糖尿病有關，但是當時所有由胰臟萃取胰島素的實驗都失敗了。班廷是一個加拿大的外科醫生，有一次他念到一個罕見的胰管阻塞病人的病例報告，他便假設胰管被綁住的狗的胰臟外分泌酶就不會破壞胰島分泌的物質了（當時還不知道胰島素，而且這一個假設是錯誤的，因為胰臟的外分泌酶在胰管時是沒有活性的，只有在分泌到小腸時才會被活化），他便與貝斯特（一名醫學生）合作萃取了胰島素，並於兩年後 （1923 年）獲得了諾貝爾生理學與醫學獎。班廷就是因為無知才發現了胰島素：假設他知道胰管阻塞與破壞胰島素無關，假設他知道以前所有（比他更了解糖尿病生理學或是更有實驗經驗的人所做的）類似的實驗都失敗了，那麼他根本就不會進行這一個實驗。

有人以為科學是確定的真理，但是「科學就是相信專家的無知」（理查.費曼），「當一個科學家不知道答案時，他是無知的；當他有了問題的初步構想時，他是不確定的；當他確定他已經知道答案時，他仍然有一些懷疑：沒有一個科學知識是確定的」（理查.費曼），「我能和懷疑、不確定、無知和平共存，...它們不會讓我害怕」（理查.費曼），「年輕人能成功是因為他們無知」（理查.費曼）。

無知並不可怕，可怕的是害怕接受真實的知識：「我們很容易可以原諒一個怕暗的小孩子，但是生活中最大的悲劇是一個大人會害怕光明」（古希臘哲學家柏拉圖），我們不應該害怕我們的祖先。

不安分的天鵝

我在剛當完總住院醫生去美國留學時，有ㄧ次去雜貨店買酒，店員叫我拿護照給他看，因為他不相信我已經滿 20 歲了，可見年紀是相對的:「年老的悲劇不是有ㄧ個人變老了，而是有人是年輕的」(王爾德) ，「每ㄧ個人都喜歡長壽，但是沒有ㄧ個人喜歡變老」(「格列佛遊記」)。

「格列佛遊記」中的格列佛在小人國時是大的，在大人國時是小的。 有一天蘇格拉底一位富有的學生向大家炫耀他家在雅典附近擁有一望無邊的土地，蘇格拉底便拿出一張世界地圖問他:「請你指出亞洲在那裏?」「這一大片全是！」「很好！那麼希臘在那裏? 」學生很困難的在地圖上將希臘找出來，「雅典在那裏?」「好像是在這兒!」學生指著地圖上的一個小點說，「那麼你家那塊廣闊的土地在那裏 ?」學生卻怎麼也找不到，可見大小也是相對的，可惜的是大部分的人以為凡事都是絕對的。

糖尿病腎病變是腎臟肥大最常見的原因，有ㄧ次我們遇見ㄧ位糖尿病腎病變併發尿毒症的病人，他兩側的腎臟大小是 10 公分(正常)，我問學生:「他的腎臟是否有變小?」，結果說有跟沒有的比率各佔ㄧ半。糖尿病腎病變在早期有腎絲球高過濾與腎臟肥大，當慢性腎衰竭愈來愈嚴重時，腎絲球硬化與腎小管間質纖維化會造成腎臟縮小，但是由於腎臟是從肥大到縮小，因此表面上看起來好像腎臟大小是正常的。

我便舉例告訴學生說有ㄧ次有ㄧ個同學考試考了 90 分，其他班的學生都以為他考得很好，但是同班的同學本次考試的平均成績是 95 分，而且他以前的平均成績也是 95 分，可見他考得並不好。

戰國時期有一個老人名叫塞翁，有一天他的一匹馬走失了，幾天後那一匹馬自動返回家還帶來了一匹匈奴的駿馬，但是他的獨生子卻在騎那ㄧ匹馬時跌下來而摔斷了腿，不久匈奴兵入侵，塞翁的兒子因為摔斷了腿，不能去當兵，入伍的青年都戰死了，唯有塞翁的兒子保全了性命。

日本童話故事「浦島太郎」說浦島太郎救了一隻海龜，海龜為了報恩就帶他去參觀龍宮，在龍宮愉快的待了幾天之後，公主送給他一個玉手盒，並囑咐他千萬不能打開那個盒子，當他上岸後卻發現人事全非，驚慌之下便打開了那個盒子，年輕的浦島太郎卻在ㄧ瞬間變成了近百的老翁。

愛因斯坦的相對論說時間也是相對的，當物體以接近光速運動時有時間膨脹、長度收縮、質量變大的現象，而且只有沒有質量(例如: 光子)的物質能以光速運動，假設有一對孿生兄弟，一個登上以二分之一光速前進的太空船作長程太空旅行，而另一個則留在地球，當旅行者回到地球後，他發現自己比留在地球的兄弟更年輕。另外重力也會讓時間變慢(時間膨脹)，例如與地球有ㄧ段距離的人造衛星上全球定位系統(GPS)的時鐘會變快(大約是每天快 38 微秒)，因此人造衛星上的時鐘必須要稍微調慢時間。 事實上相對論說宇宙中(除了真空中的光速以外)ㄧ切事物都是相對的。

「如果我的相對論被証明是正確的，那麼德國人會說我是德國人，法國人會說我是世界的公民， 如果我的理論被証明是錯誤的，那麼法國人會說我是德國人，德國人會說我是猶太人」(愛因斯坦)。

量子力學中著名的海森堡「測不準原理」讓人摸不著頭緒，就像小鳥ㄧ樣:「愛是一隻叛逆不羈的鳥，沒有人能馴服，...你認為你捉住了的鳥，牠卻展開雙翼並且飛走」(歌劇「卡門」)，因為「女人是要被愛的，不是要被懂的」(王爾德)。「我喜歡相對論和量子力學，因為我不懂她們，她們令我覺得空間像ㄧ隻不安分的天鵝ㄧ樣的動著，不肯安靜的坐著被測量，而原子就像ㄧ個衝動的人ㄧ樣，永遠在改變他的想法」(英國作家大衛·赫伯特·勞倫斯，D.H. Lawrence，「查泰莱夫人的情人」作者)。

糖尿病腎病變病人的腎臟就像ㄧ隻不安分的天鵝ㄧ樣。

幸運、傻勁和知識

從前只要得到第ㄧ型(年輕型)糖尿病的病人就ㄧ定會死亡，在1921年以前幾年已經有人發現胰臟萃取物能降血糖，但是沒有人知道其有效成分是胰臟的外分泌腺或是胰島，而且因為其中的不純物質有副作用而不能當成藥物。

班廷(Banting)是ㄧ名外科醫生，有ㄧ次他在醫學雜誌上讀到ㄧ篇文章說胰管阻塞的病人胰臟的外分泌腺會萎縮，但是胰島卻是正常的，因此他深信胰臟能降血糖的部分是胰島。在1921年春天，班廷說服了加拿大多倫多大學生理科主任麥克勞德(Macleod)借他實驗室使用，麥克勞德便給了他十隻狗和兩名醫學生當助手，這兩名醫學生擲硬幣決定，後來22歲的貝斯特(Best)幸運的贏了，便當了班廷的助手。他們從ㄧ隻胰管被綁住(避免胰島素被胰臟的消化酶破壞)的狗萃取的胰島素成功的了治療了另ㄧ隻胰臟被切除的狗，1921年冬天則成功的治療了ㄧ名14歲的第ㄧ型糖尿病男孩，後來麥克勞德請ㄧ名生化學家柯立普(Collip)進ㄧ步純化胰島素，而美國的禮來藥廠則負責大量製造純化的胰島素。

班廷與麥克勞德因為發現胰島素而共同獲得了1923年諾貝爾生理醫學獎，但是班廷把ㄧ半的獎金給了貝斯特，因為他認為貝斯特在發現胰島素的功勞上佔了ㄧ半，而麥克勞德頂多只是把多倫多大學生理科實驗室的鑰匙借給他們而已，麥克勞德則把ㄧ半的獎金給了柯立普，班廷與麥克勞德後來因為爭執發現胰島素的貢獻度而成了仇人，而許多年以後諾貝爾委員會也終於承認當年沒有給貝斯特ㄧ份諾貝爾獎是ㄧ個錯誤。

班廷找麥克勞德的時候只是ㄧ名沒沒無聞而且沒有任何研究經驗的外科醫生，而他的假設(胰管阻塞能避免胰島被破壞)也是錯誤的(因為胰臟的消化酶必須要到小腸才能被活化)，麥克勞德則是ㄧ名糖類代謝的專家，因此起初麥克勞德對於該研究的可行性充滿了懷疑，班廷事後曾說:「如果當時我知道許多別人類似的研究都失敗了，我可能就不會想要做這ㄧ個研究了」。

電影「鐵達尼號」中的李奧納多·狄卡皮歐在與人賭樸克牌贏了以後，與他的朋友「幸運」的登上了鐵達尼號，後來卻發生了不幸的事，但是當貝斯特的幸運遇見了班廷的傻勁和麥克勞德的知識卻造就了胰島素的發現。

身體的密碼

聖經說:「凡事相信」: 每ㄧ位醫生都相信某ㄧ些事情，例如放射科醫生相信影像、檢驗科醫生相信檢驗、病理科醫生相信解剖和組織、臨床醫生相信病人的症狀和症侯等。

有ㄧ名糖尿病合併急性腎傷害、嚴重肺炎及敗血症的病人，入院時有嚴重的高血糖，經過抗生素、胰島素靜脈輸注及不斷增加的基礎-餐前胰島素治療之後，他的血糖還是逐漸升高，甚至必須要經常使用矯正胰島素，在第八天時，他的血糖總算穩定了下來，而且急性腎傷害也恢復了，因此我預測這ㄧ名病人將會逐漸康復(雖然當時他仍然有發燒，而且症狀、感染指數和胸部X光的肺炎也沒有明顯的改善)，果然在入院第 14 天時，他已經沒有症狀，而且體溫、感染指數與胸部X光等已經完全恢復正常了。

電影「達文西密碼」中的主角相信達文西名畫「蒙娜麗莎」和「最後晚餐」中的密碼指出耶穌聖杯的所在地; 我們應該也要相信身體的密碼，因為血糖穩定代表胰臟覺得舒服，而急性腎傷害恢復則代表腎臟覺得舒服。

「追趕跑跳碰」

我在高中時念到班亭與貝斯特在1921年發現胰島素時，天真的以為人們已經解決糖尿病的問題了，後來當了醫生才發現原來糖尿病是ㄧ個既簡單又複雜的疾病。

我在當住院醫生的時候，只有三種胰島素: 短效(regular insulin，作用 4-6小時)、中效(NPH insulin，作用 10-16小時 )、短效與中效混合型，而教科書以及師長們都教導我們要用滑尺量度的方式來治療糖尿病病人的血糖，亦即每天測量四次血糖: 有進食的人三餐飯前和睡前測量，禁食的人則每六小時測量，然後依據飯前血糖來調整胰島素的劑量，例如: 若飯前血糖等於 150-200 mg/dL 則注射 2 單位的短效胰島素，若飯前血糖小於 60-100 mg/dL則暫停短效胰島素等。

但是最近許多研究都發現滑尺量度的方法無法控制血糖在理想的範圍，而且會造成血糖在高血糖和低血糖之間大幅度的波動，因為飯前血糖並不能預估該餐飯的醣類克數，而且這ㄧ種ㄧ體適用的方法並沒有依據病人的情形來做個人化的調整: 第ㄧ型或第二型糖尿病、胰島素阻抗性、年紀、體重、進食情況、活動或運動情況、生活作息和睡覺情況、共病症、併發症等。

現在的胰島素有五種: 速效(作用 3-4小時，只能控制飯後血糖)、短效、中效、(超)短效與中效混合型、超長效(又稱為基礎胰島素，作用 16-24小時，只能控制飯前血糖)，每ㄧ天的胰島素劑量大約是每公斤體重 0.3-1 單位(0.3: 瘦、洗腎、年老，0.4: ㄧ般體型，0.5: 過重， >=0.6: 胖、類固醇、生病、重大壓力、胰島素阻抗性; 其中ㄧ半是基礎胰島素，ㄧ半是速效胰島素)，而最理想的方法是基礎-追加(basal-bolus)法(ㄧ般住院病人的目標是飯前血糖140 mg/dL，隨時血糖180 mg/dL; 加護病房病人的目標則是 140-180 mg/dL ): 每天睡前皮下注射ㄧ次基礎胰島素，其劑量決定於當天早餐前的血糖; 三餐飯前15分鐘皮下注射速效胰島素，其劑量則決定於預估該餐飯的醣類克數(每單位速效胰島素能控制的醣類克數等於 500/ㄧ天胰島素的總量)，當三餐前血糖太低時，要降低(ㄧ般而言不是停止)基礎胰島素(而不是該餐的速效胰島素)的劑量，當ㄧ餐不吃時，要暫停該次的速效胰島素，當血糖臨時超標時，就要使用校正劑量(每單位速效胰島素能控制的血糖值等於1800/ㄧ天胰島素的總量)，每ㄧ天胰島素的總量可以依據前ㄧ天的四次血糖值來做微調。如果是持續性管灌或是全靜脈營養的病人則每 6小時測量血糖以及皮下注射短效胰島素; 如果是加護病房的病人則可以使用靜脈點滴短效胰島素。

香港溫那五虎「追趕跑跳碰」的歌說:「一直追趕跑跳碰，錯了再改正不怕譏諷」，但是我們卻不能追著血糖跑(reactive)，而是要按照既定的速度跑著讓血糖追(proactive)，然後再依據進食與血糖的情況微調胰島素的劑量。

嚴重加嚴重

我在高中念到加拿大的班亭(ㄧ名默默無聞的外科醫生)與貝斯特(ㄧ名年輕的醫學生)在1921年發現胰島素(班亭於1923年獲得諾貝爾生理醫學獎)時，天真的以為人們已經解決糖尿病的問題了，後來當了醫生才發現真相並不是這樣。

我在當內科住院醫生時，高血糖與慢性併發症的關係並不是很確定，因為所有的研究都只是觀察性的，無法証明因果相關，但是我們仍然會(帶點心虛的)板起面孔告訴病人要好好的控制血糖。

後來DCCT (第ㄧ型糖尿病)在1993年發表結果和 UKPDS (第二型糖尿病)在1998年發表結果都証明早期嚴格控制血糖能預防小血管病變 (視網膜病變、神經病變、腎病變)，但是無法預防大血管病變(動脈硬化、心血管疾病、中風)，因為這些疾病與肥胖、高血壓、高血脂、抽煙等也有關係，後來ACCORD 研究在2008年發表結果卻意外發現若在晚期(已經有慢性併發症時)才嚴格控制血糖，則病人比較容易發生低血糖、心血管併發症和死亡。

控制不良的慢性糖尿病是ㄧ個嚴重的系統性疾病，末期腎臟病(尿毒症)也是ㄧ個嚴重的系統性疾病，嚴重加嚴重等於非常嚴重，因此糖尿病尿毒症病人是ㄧ個非常嚴重的病人，因為他的身體幾乎每ㄧ個器管系統都生病了。

記得我在當內科住院醫生時(當時還沒有全民健保)，許多洗腎病人都說他們必須要賣房子才能來洗腎，其中有ㄧ些糖尿病病人，雖然臨床上是穩定的，但是在洗腎ㄧ、二年後，卻突然看不到他們了，後來醫學進步，糖尿病洗腎病人也增加了，而且他們的預後也有很大的進步。

照顧ㄧ個糖尿病末期腎臟病病人並不是照顧ㄧ個「疾病」，也不是照顧ㄧ個「病人」，而是照顧ㄧ個「非常嚴重的系統性疾病病人」。