最美麗的邂逅

尋找寶物和美麗的邂逅永遠是一個膾炙人口的故事。

例如：希臘神話中的傑森王子和眾英雄坐著亞果號大船，從巴爾幹半島到土耳其去尋找有一條毒龍日夜守護著的神奇金羊毛。俄耳甫斯用七弦琴讓毒龍睡著了，在魔法公主美狄亞的幫助下，傑森取下了樹上的金羊毛，眾人便凱旋歸國了。

在「哈利波特」的魁地奇球賽中，巫師球員們騎著飛天掃帚。每個球隊有一名「尋找者」，負責抓到一個長有翅膀的小小金探子。它的速度很快也很難找到，但是當它被抓到以後，比賽就立刻結束了。

電影「謎中謎」描述一名寡婦捲入了丈夫生前一筆鉅款的陰謀，一名風度翩翩的情報員在花都巴黎愛上了她，並協助她解開了這個錯綜複雜的啞謎：「當我們玩啞謎時，就像小孩子在假裝一樣：玩遊戲、用動作表演事物的名字，然後請別人猜出那個名字」。

腎臟也很喜歡打啞謎，因為她是一個沈默的器官。每一次我在上課教慢性腎臟病（CKD）時，都會列出一大堆症狀，然後問同學哪一個是最常見的。結果大部分的人都答錯了，因為大部分的 CKD 病人沒有任何症狀。

我在當內科住院醫師時，有三次與腎臟有最美麗的邂逅，這樣的經驗讓我下定決心要走腎臟科。

第一次是一個 CKD（eGFR 15 mL/min/1.73 m²）病人，尿液檢查有蛋白尿，但是檢驗室報告的尿液沈渣鏡檢卻沒有任何異常。於是主治醫師教我自己看尿液鏡檢，看了 3 分鐘之後，終於看見了寬臘狀圓柱體。「凡祈求的，就得著；尋找的，就尋見；叩門的，就給他開門」（聖經）。

原來檢驗室的人每天要看數百個尿液沈渣，假設每個人看 3 分鐘，那麼 200 個人就要看 10 小時了。因此他只能每個檢體看小於 2 分鐘，而這麼短的時間是不可能看見尿液圓柱體的。

第二次是一名年輕人有 CKD，尿液鏡檢有脂肪圓柱體、偏光顯微鏡檢查有「馬爾他十字」，腎臟切片的電子顯微鏡發現腎絲球足細胞上有漩渦、斑馬紋狀的構造，診斷是罕見的「法布瑞氏症」。

第三次是ㄧ名有喝酒習慣的男性因為急性腎衰竭、心衰竭、呼吸衰竭、意識障礙、癲癇、高陰離子隙代謝性酸中毒、高血液滲透壓差距而入院，血液酒精、藥物、毒物篩檢陰性，影像學陰性。尿液鏡檢有ㄧ堆草酸鈣的結晶，診斷是乙二醇中毒。

尿液圓柱體代表腎實質病變（除了透明圓柱體以外）：紅血球圓柱體代表腎絲球腎炎（GN），白血球圓柱體代表 GN、急性腎盂腎炎、腎間質腎炎，顆粒圓柱體代表急性腎小管壞死、GN、腎盂腎炎、腎間質腎炎、劇烈運動，表皮細胞圓柱體代表急性腎小管壞死，脂肪圓柱體代表嚴重蛋白尿，腎小管表皮細胞圓柱體代表急性腎小管壞死，寬臘狀圓柱體代表慢性腎衰竭。

套疊式尿液（蛋白尿 + 紅血球 + 白血球 + 脂肪 + 多種圓柱體）是尿液檢查有急性 GN、慢性 GN、腎病症候群等所有可能的表現，這是細胞增生性狼瘡性腎炎的特色，但是也有可能是快速進行性腎絲球腎炎、惡性高血壓。

金羊毛、金探子、「謎中謎」、CKD 的病因都是寶物，需要用心尋找：金羊毛要用魔法尋找，金探子要用飛天掃帚尋找，「謎中謎」要用機智尋找，CKD 的病因要用 eGFR 和尿液檢查尋找。「不懂音樂的人生，是一個錯誤」（尼采），不懂尿液檢查的醫生，是一個錯誤。

尿液檢查是三個醫學常規檢查的其中一個（其他二個是血液、糞便）。常規檢查又被稱為「標準作業程序（SOP）」，如果你是「誰是接班人」的學員，但是你不能做 SOP，那麼大老闆川普就會跟你說：「你被解僱了！」。

放射科醫師是「他認為他看見某些事物」（「魔鬼的字典」），腎臟科醫師則是「用尿液檢查也能看見某些事物」。

「每一個不曾起舞的日子，都是對生命的辜負」（尼采）：每一個不曾尋找的日子，都是對生命的辜負。「如果你真心喜愛大自然，那麼你就會在其中處處找到美麗」（梵谷）：如果你真心喜愛腎臟，那麼你就會在尿液中處處找到美麗。

「我們在學校學到的最重要的東西就是，最重要的東西不可能在學校學到」（村上春樹）：最重要的東西只能在最美麗的邂逅中學到。

「太遲了！」

唐朝的進士崔護有一次路過都城南莊，向一位美麗的姑娘討水喝。第二年他重遊舊地，卻不知道姑娘到哪裏去了，他便寫下了千古名詩：「去年今日此門中，人面桃花相映紅；人面不知何處去，桃花依舊笑春風」。

希臘神話中的小愛神邱比特要向太陽神阿波羅借弓箭來玩，太陽神不許。邱比特就用金箭射向阿波羅，用銀箭射向河神的美麗女兒達芙妮。於是阿波羅熱烈地愛上了達芙妮，但是達芙妮卻是一看見他拔腿就跑。

她的父親看了不忍心，便把她變成一棵月桂樹。但是阿波羅仍舊死抱著月桂樹不肯放手，最後他只好傷心地把她的樹葉編成一頂月桂冠戴在頭上，從此月桂冠就成為詩人、文學家最高的榮耀。以上這兩個故事告訴我們什麼是「太遲了！」。

以前有一個笑話說：「內科醫師知道所有的事，沒有做任何事；病理科醫師知道所有的事，做所有的事，卻總是太遲了」。

我在醫院當見習醫生時，有一次看見一個有糖尿病的 50 歲中年男子有一個月的全身水腫、少尿、高血壓、腎功能下降（剩下正常的 30%），結果主治醫生告訴他說「太遲了！你無藥可醫」，意思是說他只能等著洗腎了。

後來我當了實習醫生，有一次看見一個 30 歲的年輕小伙子有腎病症候群（眼皮浮腫、全身水腫、泡沫尿、嚴重蛋白尿、高血脂）。當時有ㄧ位主治醫生剛從英國曼徹斯特大學學習腎臟病理學回來，便幫病人做了腎臟切片檢查，結果是「微小變化症」，便用類固醇治療，結果病人就緩解了。

我當內科住院醫師時，台灣開始有了降血壓藥物 captopril（ACEI）。我當總住院醫師時，台灣腎臟醫學會成立。不久醫界就發現 ACEI 能治療糖尿病腎病變，後來 DCCT  和 UKPDS 隨機分配對照臨床試驗（RCT）發現嚴格控制血糖能預防糖尿病小血管病變。

如今類固醇、免疫抑制劑、補體抑制劑、血漿置換術已經能治療許多腎絲球腎炎了，包括：微小變化症、局部節段性腎絲球硬化、膜性腎病、IgA 腎炎（有爭論）、混合型冷凝球蛋白血症、快速進行性腎絲球腎炎、C3 腎炎、狼瘡性腎炎、ANCA 相關腎炎、血栓性血小板減少性紫斑、非典型溶血-尿毒症候群等。

針對慢性腎臟病（CKD）病人，RCT  發現 ACEI/ARB/DRI（不能併用）能降血壓、降低蛋白尿、延緩腎功能下降、改善心血管疾病。dipyridamole/pentoxifylline 能降低蛋白尿，紅血球生成素能改善貧血、倦怠。低蛋白飲食能延緩腎功能下降，重碳酸能改善酸中毒、延緩腎功能下降。

RCT 也發現降磷劑（碳酸鈣、磷能解、磷減樂、福斯利諾、拿百磷）能降低鈣-磷乘積和副甲狀腺素，磷能解、磷減樂能降低死亡率，鈣片、活性維生素丁、擬鈣劑（銳克鈣）都能降低副甲狀腺素。

以前所有的降血糖藥物都無法改善糖尿病人的心血管疾病，但是最近的 RCT 發現 SGLT2 抑制劑和 GLP1 促效劑都能改善心血管疾病，甚至 SGLT2 抑制劑也能延緩糖尿病人的腎功能下降。

CKD 的治療還有控制血壓（目標是 130/80 mmHg，不要太高，也不要太低）、控制血糖（CKD 第三期以前 HbA1C 的目標是 6.5-7%，第三期以後、老人、餘命不長病人的目標是 8%）、statins（降低 LDL-膽固醇）、治療心血管疾病、治療泌尿道阻塞、治療泌尿道感染、利尿劑/低鹽飲食（有高血壓、水腫、少尿、心衰竭等的病人）、低鉀飲食（嚴重 CKD 的病人）、避免高血量/低血量、避免肥胖、避免止痛劑（NSAID、COX2 抑制劑）、避免腎毒性藥物、避免不明來歷的藥物、戒煙等。

我在當年輕主治醫師時，遇見一位第四期 CKD（eGFR 25 mL/min/1.73 m²）的 50 歲男性病人，當時我依據教科書的說法（CKD 病人腎功能惡化的速度是一直線往下）告訴他可能在幾年內就要洗腎了。現在他已經是一個 85 歲的老歐吉桑了，令人感到意外的是他仍然沒有洗腎（eGFR 20 mL/min/1.73 m²）。而我已經是一個資深的腎臟科主治醫師了，類似他的病人比比皆是。病人永遠不會錯，但是教科書不一定是對的。

腎臟切片和 RCT 讓腎臟科醫師能做一些事，而且不會太遲。

「七分勝」和「風、林、火、山」

治療增生性狼瘡性腎炎就像對抗一個可怕的敵人一樣：在有類固醇（1965 年）之前，這種病人的 1 年存活率小於 50%。

1986 年美國 NIH 的隨機對照臨床試驗（RCT，N = 107）發現在誘導治療方面，靜脈注射 CYC 比類固醇更有效。可惜的是我們經常會看見有一些病人用 CYC 治療之後改善了；但是也有一些病人有嚴重的感染、敗血症。CYC 就像一把兩面刃一樣，既能救人，也能傷人。

日本戰國時代的武田信玄（「甲斐之虎」）在拜訪快川紹喜之後，請和尚把孫子兵法中的「疾如風、徐如林、侵掠如火、不動如山」四句話寫在軍旗上。他打了許多勝仗，甚至曾經擊敗了德川家康。可惜在他正要討伐「天下布武」的織田信長時，在途中病逝了。

這四句話的意思是說在武道上「常變一體、靜動一元」: 有時候要快，有時候要慢，有時候要動，有時候要靜。進攻、撤退都要很快（武田家的騎兵是天下第一的），攻其不備；軍陣整齊、慢慢無聲無息地前進、無懈可擊；進攻時如火燎原；防守時像山一樣，不能撼動。這種精神也適用在增生性狼瘡性腎炎的治療上。

當我們遇見這種病人時，要像風一樣迅速地用腎臟切片來診斷。要像林一樣地慢慢思考治療的策略及其優/缺點（CYC 的副作用是出血性膀胱炎、骨髓抑制、感染、不孕症、癌症等）。要像火一樣地用強力的免疫抑制劑（MMF/CYC 加上口服類固醇）來做誘導治療，以徹底地降低免疫活性。要像山一樣堅定地用 tacrolimus/MMF 加上最低劑量的類固醇來維持治療至少 3 年。

此外停經前的婦女在疾病的活性期一定要避孕，因為 CYC、MMF、ACEI/ARB 都不能在懷孕時使用。只有在低活性持續 6-12 個月、蛋白尿小於 0.5-1 g/天時才能懷孕。如果病人已經是嚴重的慢性腎臟病（> CKD4），那麼就把重點改成 CKD、洗腎或腎臟移植，而不是類固醇或是免疫抑制劑。

針對誘導治療 ，2018 年的統合分析（74 RCT，都有合併使用口服類固醇，N = 5175）發現 MMF 可能比靜脈注射 CYC 更能造成緩解（血尿、蛋白尿、尿液圓柱體、腎功能、血清學改善、SLEDAI/ECLAM 評分改善）。但是緩解只是一個替代指標，而針對臨床終點（洗腎、死亡）卻是沒有結論的，因為統計檢定力不夠。

病人腎臟惡化的指標是 eGFR 下降、蛋白尿上升、血清白蛋白下降等。臨床指引建議用狼瘡活性（檢驗、臨床症狀） 、eGFR（而不是血尿、蛋白尿）來評估病人對治療的反應。

但是我們評估病人對誘導治療的反應要像森林一樣慢、像山一樣堅定。因為腎功能需要數個月才能改善，而蛋白尿甚至需要數年才能有明顯的改善。如果病人在數個月內沒有改善，不要急著增加劑量或是改成其他的藥物，只要觀察就好了。要注意的是病人未遵醫囑服藥是一個常見的治療失敗原因。例如：類固醇造成的肥胖及其他的副作用讓許多年輕人拒絕規則服藥。

針對維持治療，2017 年的統合分析（5 RCT，N = 525）發現 tacrolimus/MMF 比 CYC/AZA 更能預防復發。2016 年的統合分析（26 RCT，N = 2611）發現 tacrolimus 和 MMF-AZA 比其他治療（類固醇、CYC、CYC-AZA 具有更低的感染率。

此外每一個病人都要用 hydroxychloroquine 治療，而當病情有不如預期的變化時，可能需要再度做腎臟切片。

當我們面對複雜/危急的病人時，要像武田信玄和快川紹喜一樣的不慌亂。信玄在兵荒馬亂的戰陣中指揮若定，快川則在大火燃燒的惠林寺中從容就死：織田信長滅了信玄的兒子武田勝賴後放火燒山，快川問僧眾：「在熊熊大火之中，如何大轉法輪？」眾人嚇得無言以對。快川便悠然地說：「安禪不必須山水，滅卻心頭火自涼」。

武田信玄說：「五分勝就已足夠，六、七分勝最為理想，十分的勝利則屬過度」。同理，當我們用免疫抑制劑時，也不能把病人的免疫功能完全抑制而造成嚴重感染，甚至死亡，這就是「窮寇莫追」的道理：腎臟誠可貴，生命價更高。

信玄和「越後之龍」上杉謙信糾纏了 20 年不分勝負，醫界則和增生性狼瘡性腎炎糾纏了 50 年，如今此症病人的 10 年存活率已經大於 90% 了。

以後當我們面對增生性狼瘡性腎炎的病人時，應該要採用「七分勝」的戰略和「風、林、火、山」的戰術。

腎小管症候群

常見：

底側膜的 CLCNKB（電壓門控氯通道 Kb）基因失去功能的突變：典型巴特氏症候群，自體染色體隱性遺傳，< 5 歲發病。症狀是生長遲緩、腎臟鈣化和類似亨利氏環利尿劑 furosemide 的效果：低血量、低血鉀、低血鎂（比較少見）、代謝性鹼血症、高尿鈣。

NCC 基因失去功能的突變：吉特曼症候群，自體染色體隱性遺傳，青少年及年輕人發病。可能無症狀，若有症狀是類似遠端腎小管利尿劑 thiazides 的效果：低血鉀、低血鎂、代謝性鹼血症、低尿鈣。

第ㄧ型（遠端腎小管）腎小管酸血症（RTA）：症狀是代謝性酸中毒（血液重碳酸濃度通常是 < 10-15 mEq/L）、低血鉀、低血鈣、高尿鈣、腎臟鈣化、腎結石、骨軟化症（成人）、佝僂病（兒童）、UpH > 5.3-5.5 （有酸中毒時）、尿液陰離子間隙是正值、遺傳性的基因異常是 MCD 底側膜的 AE1（氯/重碳酸交換器）或 H-ATPase 喪失功能。

第二型（近端腎小管）RTA：症狀是類似碳酸酐酶抑制劑（acetazolamide)  的效果：代謝性酸中毒（血液重碳酸濃度通常是 12-20 mEq/L）、UpH < 5.3-5.5（有酸中毒時）或 UpH > 5.3-5.5（早期尚未有酸中毒時）、低血鉀、（當血液 HCO3 > 20 mEq/L 時）FeHCO3 > 15%；大部分合併有范康尼症候群：生長遲緩、骨軟化症（成人）、佝僂病（兒童）、低血磷、低血量、多尿、蛋白尿、正常血糖的糖尿、高尿磷、高尿液尿酸鹽。

第四型（低醛固酮）RTA：症狀是代謝性酸中毒、高血鉀。

罕見：

PHEX 基因失去功能：性聯顯性低磷酸佝僂症（XLHR），纖維母細胞生長因子 FGF23 上升，抑制了近端腎小管吸收磷。

醛固酮敏感性遠端腎元（ASDN：DCT2，CNT，CD）的 ENaC 基因獲得功能：李德爾氏症候群，自體染色體顯性遺傳。造成假性醛固酮增多症：高血壓、低血鉀、代謝性鹼中毒、低腎素、低醛固酮。治療是限鹽和 amiloride。

表面上礦物皮質酮增多症（AME）：因為缺乏 11βHSD2 （遺傳性或是吃甘草）導致 cortisol 增加而結合到 MR，造成類似醛固酮增加的效果（正常時，cortisol 的量比 cortisone 多很多，cortisol 能結合到遠端腎元上的醛固酮受器 MR，cortisone 則不能。ASDN 上有 11βHSD2 能把 cortisol 代謝成 cortisone）。

遠端腎元（DCT，CNT，CD）的 WNK1 基因獲得功能或 WNK4 基因失去功能：戈登氏症候群，自體染色體顯性遺傳，成人發病。活化 DCT 的 NCC/抑制 ROMK，造成第二型假性醛固酮低下症（PHAII）：高血壓、代謝性酸中毒、高血鉀、低腎素、低醛固酮。治療是限鹽和 thiazide。

CD 底側膜的 ADH V2 受器或管腔膜的 AQP2 基因失去功能：遺傳性腎性尿崩症。

底側膜的 CaSR 基因失去功能：家族性良性低尿鈣性高血鈣，自體染色體顯性遺傳。高血鎂、PTH 正常或稍高。大部分的病人無症狀。

「基因銘印」（一般來自父親和母親的對偶基因都會表現，如果只有來自父親或是母親的基因會表現就稱為「基因銘印」）疾病：

假性副甲狀腺低能症是自體染色體顯性遺傳，失能的 GNAS 基因遺傳自母親，只能表現來自父親的正常 GNAS 基因。骨骼及體型異常、低血鈣、PTH 上升、PTH 受器失能。

偽假性副甲狀腺低能症是自體染色體顯性遺傳，失能的 GNAS 基因遺傳自父親，只能表現來自母親的正常 GNAS 基因。相同的骨骼及體型異常，但是血鈣、PTH/PTH 受器功能都是正常的。

腎小管與溶質

鈉：近端腎小管（PT）經由 NHE、SGLT、旁細胞路徑等吸收 65%，亨利氏環粗上行支（TAL） 經由 NKCC2 吸收 25%，遠端腎小管（DCT1）經由 NCC 吸收 5-10%，DCT2 和集尿小管（CD）經由 ENaC 吸收 2-5%，剩下 1% 從尿液排泄。

鉀：PT 經由旁細胞路徑被動吸收 80%（與鈉吸收有關），TAL 經由 NKCC2 吸收 10-20%（與鈉吸收有關），DCT 和 CD （主要是 CCD）經由擴散作用（濃度差、電位差）分泌鉀（醛固酮敏感性遠端腎元 ASDN［DCT2、CNT、CD］受醛固酮刺激），低血鉀時，CNT 和 CD 的 H-K-ATPase 分泌氫和吸收鉀。剩下 4-20% 從尿液排泄。

鈣：PT 經由 TRPC 和旁細胞路徑吸收 65-70%（與鈉吸收有關）。TAL 經由旁細胞路徑吸收 20-25%（與鈉吸收有關），DCT/CNT 經由 TRPV5 吸收 8-10%，剩下 2% 從尿液排泄。

磷：PT 經由 NPT 吸收 70-90%，DCT 吸收 5%，剩下 5-25% 從尿液排泄。

鎂：PT 經由旁細胞路徑吸收 15-25%， TAL 經由旁細胞路徑吸收 60-70%，DCT 經由 TRPM6 主動吸收 5-10%，剩下 5% 從尿液排泄。

氯：PT 經由氯-陰離子交換器吸收和旁細胞路徑吸收 65%（與鈉吸收有關）；TAL 經由 NKCC2 吸收 25%，DCT 經由經由 NCC 吸收 5-10%，KCC 分泌一些；CD 經由 pendrin 吸收（被代謝性鹼中毒和第二型血管張力素刺激）2-5%。剩下 1% 從尿液排泄。

重碳酸：PT 吸收 85%，TAL 吸收 10%，DCT 及 CD 吸收 0-5%，CD 經由 pendrin（被代謝性鹼中毒和第二型血管張力素刺激）分泌一些，剩下 < 1% 從尿液排泄。

尿素：PT 經由旁細胞路徑吸收 50%（與鈉吸收有關）。尿素再循環是內髓質 CD（IMCD）經由 UT 吸收 20%，再由亨利氏環下行支與細上行支經由 UT 分泌 50%，管腔剩 100%；TAL、DT、皮質 CD 被動吸收 30%，管腔剩 70%；IMCD 經由 UT 吸收 20%，管腔剩 50%，亦即尿液排泄 50%（低血量時會減少排泄）。

銨（NH4⁺）：PT 製造大部分的 NH4⁺ 並分泌。NH4⁺ 大部分被 TAL 的 NKCC2 吸收，解離成氫與氨（NH3），NH3 經由 RHCG 分泌到 CD，形成一個銨再循環。

葡萄糖：PT 經由 SGLT2 吸收 99-100%，剩下 < 1% 從尿液排泄。

尿酸鹽：PT 吸收 90%，分泌一些，剩下 10% 從尿液排泄。

水：PT 經由 AQP1 及旁細胞路徑吸收 65%，亨利氏環下行支經由 AQP1 吸收 15%。有 ADH 時，CNT 和 CD 經由 AQP2 吸收許多；沒有 ADH 時，CNT 和 CD 吸收一些，剩下 0.3-7% 從尿液排泄。

腎小管生理學

腎小管是一種極性細胞，有管腔膜和底側膜。大部分的溶質和離子在近端腎小管（PT：S1、S2、S3）被吸收，唯一的例外是鎂大部分在亨利氏環粗上行支（TAL）被吸收。

腎小管負責吸收和分泌，其方法是旁細胞運輸（被動運輸，不需要能量）和穿細胞運輸。後者有主動運輸、被動運輸、續發性主動運輸三種。所有腎小管的底側膜都有鈉-鉀幫浦（Na-K-ATPase），這是主動運輸和續發性主動運輸的能量來源。

腎臟的重量只佔體重的 0.5%，腎血流量卻佔心輸出量的 23%，而氧氣消耗量佔全身量的 7%（主要用於主動運輸）。主動運輸的例子是 H-ATPase、H-K-ATPase。續發性主動運輸的例子是鈉-氫離子逆運器（NHE），它們藉由 Na-K-ATPase 產生的低細胞內鈉濃度來分泌氫，雖然管腔的氫濃度小於腎小管細胞內的濃度（亦即不能靠濃度差來擴散）。被動運輸有二種，一種純粹靠擴散作用（藉由細胞膜內外的濃度差/電位差），一種要靠運送器來促進擴散。

每一段腎小管的管腔膜上都有運送器：PT 有 NHE 吸收鈉、分泌氫、分泌銨 NH4⁺（可被 amiloride 抑制）；鈉-葡萄糖共運器（SGLT）吸收鈉和葡萄糖（可被 empagliflozin 抑制）；氯-陰離子交換器吸收氯；鉀離子通道 ROMK 分泌鉀；鈉-磷轉運子（NPT）吸收鈉、磷和分泌尿酸鹽（可被副甲狀腺素 PTH、FGF23/klotho 抑制）；瞬態感受器電位離子通道 TRPC 吸收鈣；尿酸鹽陰離子轉運子（URAT）吸收尿酸鹽；水通道（AQP1）吸收水；胺基酸轉運子吸收胺基酸；megalin/cubilin 吸收白蛋白；多藥與毒素排出蛋白質（MATE）分泌肌酸酐（可被 cimetidine 抑制，因此 cimetidine 會增加血清肌酸酐值）。

PT 管腔膜上的碳酸酐酶（CA，可被 acetazolamide 抑制）把 PT 分泌的氫和腎絲球超過濾的重碳酸立刻催化成二氧化碳和水，二氧化碳再被 PT 吸收，並被細胞質的 CA 轉變成重碳酸而被吸收到腎小管週邊微血管，亦即分泌一分子氫等於吸收一分子重碳酸。

亨利氏環下行支有尿素轉運子（UT）分泌尿素；AQP1 吸收水。亨利氏環細上行支有 UT 分泌尿素。TAL 有 Na-K-2Cl 共運器（NKCC2）吸收鈉、鉀、氯（可被 furosemide 抑制）；NHE 吸收鈉、分泌氫 ；ROMK 分泌鉀。

遠端腎小管（DCT）有 ROMK 分泌鉀；電壓門控鉀離子通道 Kv1.1 也分泌鉀；瞬態感受器電位離子通道 TRPV 吸收鈣（可被 PTH 刺激）；TRPM 吸收鎂；NHE  吸收鈉、分泌氫。DCT 的前半段（DCT1）有 Na-Cl 共運器（NCC）吸收鈉、氯（可被 thiazide 抑制）。

DCT 的後半段（DCT2）、聯接小管（CNT）和集尿小管（CD：皮質 CCD、外髓質 OMCD、內髓質 IMCD）合稱「醛固酮敏感性遠端腎元（ASDN）」。其上的主細胞有 ENaC 吸收鈉（可被醛固酮刺激，被 ANP、amiloride 抑制）； ROMK （可被醛固酮刺激）分泌鉀；大鉀通道（BK）分泌鉀；鉀-氯共運器（KCC）分泌鉀、氯。

CNT 和 CD 的主細胞有 AQP2 吸收水（有抗利尿激素 ADH 時）；潤細胞有氫幫浦（H-ATPase）分泌氫（可被醛固酮刺激）；氨轉運子 RHCG 分泌氨，氫-鉀幫浦（H-K-ATPase）分泌氫和吸收鉀（低血鉀時）；pendrin（被代謝性鹼中毒和第二型血管張力素刺激）吸收氯/分泌重碳酸；IMCD 的主細胞有 UT（受 ADH 刺激）吸收尿素。CD 經由旁細胞運輸吸收氯。

某些段落的管腔膜有帶電：PT 的 S1 帶負電（因為吸鈉），S3 及 TAL 都帶正電（因為 ROMK 分泌鉀）；CCD 帶負電（因為吸鈉），能經由電位差促進鉀的分泌。

PT 的 S3 經由旁細胞運輸吸收 65% 的鉀、鈣，也吸收ㄧ部分的鈉、氯、鎂和水（這些吸收都與 PT 的主動吸收鈉有關）。TAL 經由旁細胞運輸吸收ㄧ部分的鈉、鈣、鎂（因為管腔膜帶正電）。TAL 分泌的尿調理素（UMOD，功能未知）是尿液圓柱體中基質的主要成分。

PT 被動吸收 50% 的尿素，亨利氏環下行支與細上行支經由 UT 分泌 50%（來自 IMCD 吸收的尿素），管腔剩 100%。TAL、DT、皮質 CD 被動吸收 30%，管腔剩 70%。IMCD 經由 UT 吸收 20%（尿素再循環），管腔剩 50%，亦即尿液排泄 50%。

腎小管細胞內的 pH 是 7.0-7.4，PT 的 pH 是 6.8，CD 的 pH 是 4.5，亦即 PT 只要對抗 2-4 倍的濃度差，而 CD 卻要對抗幾乎 1000 倍的濃度差來分泌氫。

PT 由 glutamine 製造大部分的 NH4⁺ 並分泌。這是三種尿液緩衝劑之中最重要的，其餘二種是磷酸（稱為「可滴定酸」）和重碳酸。其中只有 NH4⁺ 和磷酸能產生新的重碳酸來補充身體中被代謝酸用掉的重碳酸，至於吸收腎絲球超過濾的重碳酸只是回收而已。在代謝性酸中毒時，NH4⁺ 和磷酸（UpH 下降會抑制 PT 的 NaPi2）的排泄都會增加，尤其是 NH4⁺ 特別明顯。NH4⁺ 大部分被 TAL 的 NKCC2 吸收，解離成氫與氨（NH3），NH3 經由 RHCG 分泌到 CD，形成一個銨再循環。

PT 等張吸收 65% 的腎絲球超過濾液。亨利氏環下行支吸水不吸鈉（管腔愈來愈濃縮），亨利氏環細上行支吸鈉，TAL 吸鈉不吸水（管腔愈來愈稀釋）。（除了最末端以外）DT 吸鈉不吸水（管腔愈來愈稀釋）。

如果有 ADH，CD 就經由打開的 AQP 吸水（因為髓質是高張的），管腔愈來愈濃縮，排泄濃縮的尿液；如果沒有 ADH，集尿小管就不吸水，管腔維持稀釋，排泄稀釋的尿液。（亨利氏環和 TAL 的 NKCC2 經由「對流作用」造成腎髓質的 NaCl 增加，尿素再循環造成髓質的尿素增加，NaCl 和尿素共同造成髓質的高張。）

大部分的低血鈉都是因為尿液無法稀釋（Uosm > 100 mOsm/kg）造成的，少數的例外是低溶質攝取（例如：茶-吐司、純喝啤酒、低鹽/低蛋白飲食）、SIADH 中罕見的 reset osmostat 等。尿液無法濃縮理論上可能會造成高血鈉，但是高血鈉很少見，因為血漿滲透壓上升會刺激下視丘的口渴中樞而喝水，也會刺激 ADH 而濃縮尿液。

星夜裏的火金姑

小時候母親經常會帶我回去彰化縣田尾鄉福田村小紅毛社的娘家。到了晚上，在月娘的看顧下，我就會跟表兄弟姊妹們一起去附近的田埂邊尋找滿天飛舞的火金姑（螢火蟲），看起來就像是梵谷的名畫「星夜」一樣的閃亮。

法國的 Jean Berger 在 1968 年時，發現有一種腎臟病腎臟活體切片中的「腎絲球環間膜 IgA 沈澱螢光染色的亮度勝過了 IgG」，這就是世界上第一個用免疫螢光檢查診斷的腎臟病：IgA 腎病變（IgAN）。

IgAN 至今已經發現 50 年了。可惜在臨床指引建議的治療中，只有 ACEI/ARB 有臨床試驗的證據，其他（類固醇、免疫抑制劑）都只是專家意見。日本的研究發現 IgAN 的病人在 10 年、20 年、30 年後有 16%、33%、50% 變成末期腎病。那麼 IgAN 病人的火金姑（希望）到底在哪裡呢？

除了抗體以外，體液免疫中也有一種甘露糖結合凝集素路徑（結合細菌的抗原多醣體，經由 MASP2《甘露糖結合凝集素絲氨酸蛋白酶 2》活化 C4/C2），這是三種補體活化路徑的一種（其餘二種是經典、替代路徑）。三種路徑的最終共同途徑都是把 C3 裂解，再把 C5 裂解成 C5a、C5b 兩部份，C5b 則與 C6、C7、C8、C9 形成膜攻擊複合物，在目標細胞的細胞膜上產生孔洞。

IgA 腎病變（IgAN）的致病機轉是未知的抗原刺激了黏膜的 O-糖基化醣蛋白 IgA1（第一擊），使其絞鏈區上的半乳糖減少而形成多聚體，並誘發抗體（IgG 或 IgA，第二擊），形成免疫複合體（第三擊），結合在腎絲球環間膜細胞上（第四擊），經由凝集素路徑刺激補體，免疫螢光顯微鏡檢查腎絲球的 IgA1、C3、C4 陽性， C1q 陰性，但是血清補體濃度是正常的。

針對 CKD3b、使用 ACEI/ARB/遞減類固醇、蛋白尿 > 1 g/天者，第二期的開放標籤（沒有盲性、沒有對照組）臨床試驗（N = 12）發現 OMS721（抑制 MASP2 的單株抗體，治療 12 週，再觀察 6 週）能降低蛋白尿 。正在進行的第三期 ARTEMIS-IGAN（阿提米斯，雙盲隨機分配對照臨床試驗 RCT，N = 430）則要研究 OMS721 對主要終點（第 36 週的蛋白尿）的效果。

希臘神話中的月亮與狩獵女神阿提米斯每天在天上巡行，有一天她看見在月光下熟睡的年輕牧人恩狄米翁，禁不住親吻了他。「天頂的月娘啊，你甘有塊看」（「天頂的月娘啊」），妳是否也要親吻 IgAN 的病人？就像「繁星點點的夜裏，...滄桑的臉上皺褶著痛苦，在藝術家深情的手觸下得著撫慰」（唐·麥克林：「文生」）一樣。

請問月娘，OMS721 是否是 IgAN 病人星夜裏的火金姑呢？

「美麗的錯誤」

美麗的月亮是人們靈感的來源，例如：「我曾觸摸朦朧的樹木和房屋上空中傾斜的新月，就像觸摸你頭髮上的珠寶一樣」（佛洛斯特）、「有一天，有個小偷把月亮偷走了，音樂家撿到上弦月的月亮，就將月亮變成豎琴」（「月亮不見了」）。

可惜「月亮是白璧無瑕的」這個觀念只是一個美麗的錯誤：當伽利略請學者們用望遠鏡看遠方的物體時，大家對於望遠鏡的能力都覺得很驚訝。但是當伽利略請他們用望遠鏡看月球時，雖然他們看見了許多坑洞，但是他們都說是望遠鏡錯了，因為天體是屬於上帝的世界，不可能有缺陷。

醫學中也有令人懼怕的新月體腎炎和快速進行性腎絲球腎炎（RPGN），例如：抗嗜中性球細胞質抗體（ANCA）相關全身性壞死性小血管炎（AAV）。這是一個嚴重的疾病，若不治療，具有極高的死亡率。

血漿分離術是將病人的血液經過血漿分離器，利用過濾、離心、吸附等方式，將血液中有害的成分（例如：抗體、免疫球蛋白、免疫複合體、補體、細胞激素）分離，使用的抗凝血劑是肝素、檸檬酸鹽。之後輸注健康人的新鮮冷凍血漿（血漿置換術，PEX）或將病患本人濾過後的血漿輸回病人體內並輸注白蛋白（雙重過濾血漿分離術，DFPP），一般每次交換大約 1-1.5 倍的血漿體積。

PEX 的副作用包括血漿（白蛋白）的副作用（過敏、感染）、出血、血小板下降、低血鈣（檸檬酸鹽）、呼吸困難、低血壓等。

AAV 是一種「既少見又常見」的自體免疫疾病：一般人少見（盛行率只有一萬分之一）、醫學中心常見（佔台灣腎臟切片中的 1%，尤其是 50 歲以上的人），包括顯微多發性血管炎 MPA（p-ANCA《MPO-ANCA》陽性］）、Wegener's 肉芽腫（肉芽腫合併多發性血管炎：GPA，c-ANCA《PR3-ANCA》陽性）、侷限於腎臟的血管炎（RLV，MPO-ANCA 陽性）。

2012 年的 KDIGO 臨床指引建議使用類固醇、脈衝式 cyclophosphamide（CYC）/rituximab （RTX，CD20 抑制劑，清除 B 細胞）治療。針對 RPGN、需要洗腎、肺出血、anti-GBM 抗體陽性者，再加上 PEX 治療。

但是 PEX 在 AAV 治療的角色是有爭論的。隨機分配對照臨床試驗（RCT）和許多 RCT 的統合分析是實證醫學中的倚天劍、屠龍刀。2011 年的統合分析（9 RCT, 包括最大規模的 MEPEX《血清肌酸酐 > 5.8 mg/dL 或需要洗腎者，N = 137》，N = 387）發現在併用口服 CYC/類固醇者，PEX 與脈衝式類固醇比較，能降低主要終點（洗腎或死亡率，P = 0.04）、降低洗腎（次要終點）、不影響死亡率（次要終點）。然而 2013 年發表的 MEPEX 追蹤觀察研究發現在併用口服 CYC/類固醇者，與脈衝式類固醇比較，PEX 並不能降低 4 年的洗腎率。

偏偏以上所有的研究，統計檢定力都是低的（人數最多只有 137-387），因此具有高的假陽性率、假陰性率，亦即結論是不可靠的。

一般人以為低的統計檢定力比較容易犯第二型錯誤（亦即增加假陰性率），其實它另外有三個壞處：增加資料的變異性、高估效果量（「贏家的詛咒」：只有效果量被高估的才能達到 P < 0.05）、增加「假發現率」（在 P < 0.05 的結果中犯錯的機率，亦即假陽性率。如果統計檢定力是 0.8，那麼假陽性率是 5.9%；如果統計檢定力是 0.2，那麼假陽性率是 20%）。

為了解決以上的問題，2019 年發表的 PEXIVAS（迄今為止最大規模的開放標籤《沒有盲性》RCT，N= 704，eGFR < 50 mL/min + 血尿/蛋白尿/局部壞死性腎絲球腎炎或肺出血病人，在用 CYC/RTX 及脈衝式類固醇治療以後，分為四組：高劑量類固醇，低劑量類固醇；有 PEX，無 PEX）。結果在主要終點（洗腎或死亡）方面，高劑量類固醇和 PEX 在治療 7 年後都沒有比較好，而且低劑量類固醇組在第一年的嚴重感染率比較少。

奧林匹克運動會的座右銘是「更快、更高、更强」，RCT 的座右銘是「更大」，因為統計檢定力比較高、「數大便是美：碧綠的山坡前幾千隻綿羊，挨成一片的雪絨；一天的繁星，千萬隻閃亮的眼神；西湖的蘆荻」（徐志摩）。

「我達達的馬蹄是美麗的錯誤」（鄭愁予）、「也許新月是對人們說她是不完美的一個帶著懷疑的微笑」（泰戈爾）：也許用 PEX 治療 AAV 新月體腎炎是一個美麗的錯誤。

一個好奇的學生

2009 年美國堪薩斯州華裔女孩 12 歲的 Clara Ma 在一篇短文中說:「好奇心如永不熄滅的火焰般炙熱, 存在每個人的內心。它讓我每天起床，猜想今天會有什麼令我驚奇的事發生」。不久之後，她獲邀到美國太空總署，在火星探測車上寫下了「好奇」, 2012 年「好奇號」火星車成功登陸了火星。

有一次我告訴學生：「醫學的父親是科學、母親是藝術，科學的父親是為什麼、母親是數學（邏輯）」，有一個學生突然問我：「那麼為什麼的父親是誰？」，我說：「不知道」，他說：「你答對了！而且為什麼的母親是好奇心」。

承認自己無知是一件很困難的事情，但是承認自己無知是ㄧ個智慧的表現：古希臘的哲學家蘇格拉底質問雅典的人們有關他們對於至善、美麗和美德的看法，發現他們雖然自以為知道很多，實則根本一無所知，蘇格拉底的結論是他比其他人聰明的地方僅只在於他承認他是無知的。

「三國演義：草船借箭」中的曹操犯了辯論中「攻擊稻草人」的邏輯謬誤，亦即想要用假論點推翻對方真正的論點。

治療病人的終極目標應該是臨床終點（疾病的情形），但是我們經常會誤以為治療替代終點（與臨床終點相關的指標）就是治療臨床終點。亦即把替代終點這個「稻草人」當成真正的敵人，這樣我們就會犯了與曹操同樣的錯誤。

要證明某治療的效果只能用隨機對照臨床試驗（RCT），但是 RCT 如果用臨床終點當成主要終點，就需要用很長的時間或是很多病人，這樣比較沒有效率。因此 RCT 經常用替代終點當成主要終點，以便增加試驗的效率。

傳統上要證明替代終點的有效性有四種方法：生物上的合理性、與臨床終點的相關性、替代終點能預測臨床終點、治療對於替代終點的效果能預測其對於臨床終點的效果。例如：理論上蛋白尿會惡化腎功能；在觀察性研究中，蛋白尿與洗腎有相關，而且蛋白尿下降的程度能預測洗腎的機率；在 RCT 中，治療造成的蛋白尿下降程度能預測洗腎的機率。

有一名慢性腎臟病（CKD）的歐吉桑，每次看門診時都會問蛋白尿的程度，每當蛋白尿增加時，他都會很緊張。這時候我就會跟他說只要估計腎絲球過濾率（eGFR）穩定就好了，而且蛋白尿的變異性本來就很大（eGFR 的變異性比較低）。

CKD 的替代終點是蛋白尿、血清肌酸酐倍增、eGFR 下降大於 30-40%、eGFR < 15 mL/min/1.73 m² 等，其中以血清肌酸酐倍增與臨床終點的相關性最好。但是蛋白尿和 eGFR 的相關性並非直線：在 CKD 早期（1-3 期）時，eGFR 愈低，蛋白尿愈高；在 CKD 晚期（4-5 期）時，eGFR 愈低，蛋白尿愈低。

針對觀察性研究，2019 年世代研究的統合分析發現降低蛋白尿的程度（蛋白尿降低是/否大於 30%）能預測是否洗腎。本研究的缺點是觀察性研究中蛋白尿的降低並不一定是治療的效果，因為無法排除與治療及洗腎都有相關的干擾因素（例如：選樣偏差）。

針對 RCT，2018 年的統合分析（N = 69642，22 個 RCT，其中 19 個研究 ACEI/ARB，大部分的病人是糖尿病）發現治療所降低的蛋白尿無法預測主要終點（洗腎）。本研究的缺點是沒有個別病人的資料，而且統計檢定力是低的（亦即比較容易有假陰性的結果），因為洗腎的發生率只有 2.3%。

2019 年的個別資料統合分析（N = 29979，41 個 RCT，71% 是糖尿病）發現治療所降低的蛋白尿愈多則主要終點（血清肌酸酐倍增或 eGFR < 15 mL/min/1.73 m² 或洗腎）愈少。本研究的優點是有個別病人的資料、有比較高的統計檢定力（主要終點的發生率 13%）。缺點是用一個替代終點（蛋白尿）來預測另外兩個替代終點（血清肌酸酐倍增和 eGFR < 15 mL/min/1.73 m²）。這兩個研究的結論會不同的原因之一是二者使用不同的主要終點。

以上這兩個統合分析的共同缺點是大部分的病人都是糖尿病，偏偏糖尿病不能代表所有的 CKD 病人。而且大部分的 RCT 都是使用 ACEI/ARB，因此無法知道其他的治療方式是否有類似的結果。另外二者都是事後分析，亦即原來個別的 RCT 並未把降低蛋白尿的程度與洗腎的相關當成一個研究目的。另外降低蛋白尿的程度是一個隨機分配後的變項，因此不能評估其與主要終點之間的因果關係。

例如：原來的 RCT 是用是否使用 ACEI/ARB 來隨機分組的，因此只有是/否使用 ACEI/ARB 這兩組之間的比較（例如：是否洗腎）才能證明 ACEI/ARB 與洗腎的因果相關，其他各組（例如：蛋白尿降低是/否大於 30%）的比較（例如：是否洗腎）都無法排除混淆變項（與蛋白尿、洗腎都有相關的因素，例如：遺傳、年紀、性別、血壓、血糖、ACEI/ARB、其他併用的治療等）。

針對糖尿病腎病變病人，能降低蛋白尿的治療不一定能改善 eGFR。例如：統合分析發現 ACEI + ARB 能降低蛋白尿，但是也會降低 eGFR。另外 SGLT2 抑制劑能延緩 eGFR 下降的速度，但是這個效果與蛋白尿並無相關。

內皮素受器阻斷劑的 RCT 也有類似的情況。例如：在 ASCEND（RCT，N = 1392）中，ACEI/ARB 加上 avosentan 能降低蛋白尿，卻會增加心衰竭，因此提早結束試驗。在 SONAR（RCT, N = 3500）中，在磨合期時，選擇 ACEI/ARB 加上 atrasentan 使用後蛋白尿下降 ≥ 30% 及 <30% 的兩組病人分別進入隨機分配（atrasentan、安慰劑），結果因為各組的主要終點（血清肌酸酐倍增或 eGFR < 15 mL/min/1.73 m² 或洗腎）都很少而提早結束試驗。亦即 ACEI/ARB 加上 atrasentan 無論是否能降低蛋白尿都不能降低主要終點。

CKD 是一種慢性病，亦即需要很長的時間才會到達臨床終點：洗腎、心血管疾病、健康相關生活品質、死亡等。但是至今沒有任何 RCT 的統合分析證明治療造成的蛋白尿下降程度能預測洗腎之外的臨床終點。那麼蛋白尿是否是 CKD 病人臨床終點良好的替代終點呢？答案是「不知道」。

我又想起了那位好奇的學生。

盲眼先知的預言

當哥倫布出發去尋找往西前往印度的新航路時，他是不確定的，但是他仍然每ㄧ天都在航海日誌的第ㄧ行上寫著 : 「今天，我們繼續航行，方向西南西」。

醫生就像哥倫布一樣，必須要經常在不確定下做決策，因為「醫學是不確定的科學和或然率的藝術」(威廉.歐斯勒)。當面對嚴重 CKD（eGFR < 30 mL/min/1.73 m²）或洗腎病人時，這種不確定性甚至像一個盲人一樣（因為幾乎所有的隨機對照臨床試驗 RCT 都排除了這一些病人），但是路還是要走下去。

幸好眼盲心不盲也能指導一個人的決策。例如：希臘神話中的盲眼先知特伊西亞斯能預知未來。英雄奧德賽在十年特洛依戰爭打贏後，在海上漂泊。他問先知要如何才能通過旅程中的嚴酷考驗，先知說：「你將把航海知識傳給異國的民族，這時海神將會息怒，然後重新回家。你的王國從此繁榮昌盛，你能活到老年，在一個離開大海很遠的地方離開世間」。

動脈硬化性心血管疾病（CVD：缺血性中風、冠心症 CAD、週邊動脈疾病 PAOD）的 10 年危險機率能用年紀、性別、血壓、膽固醇、糖尿病、抽煙、是否使用 statin：低（< 10%）、中（10-20%）、高（> 20%）來計算。曾經有 CVD 者，其危險機率一律是 > 20%。

針對已經有 CVD 的病人，隨機對照臨床試驗（RCT）發現低劑量（75-100 mg/天）的抗血小板藥物  aspirin（治療及預防動脈栓塞）能治療 CVD 及次級預防新發生的 CVD。Aspirin 的主要副作用是出血（胃腸出血、顱內出血），其危險因素是年老、男性、糖尿病、高血壓、消化性潰瘍病史、抽煙、非類固醇類消炎止痛劑（NSAID）、慢性腎臟病（CKD）等。

當 aspirin 放在正義女神的天平上時，一邊是預防 CVD，另外一邊是流血。可惜的是正義女神對於嚴重 CKD 或是洗腎病人是矇著眼睛的，因為所有 aspirin 的 RCT 都排除了這些病人。偏偏他們比較容易 CVD、比較容易動脈栓塞、比較容易流血，對 aspirin 比較有阻抗性。

專家意見認為 aspirin 對於未洗腎 CKD 病人的次級預防是好處等於壞處，正在進行的 ATTACK（攻擊）（RCT，N=23000）則要研究 aspirin 是否能次級預防 CKD1-4 病人的 CVD。至於 aspirin 對 CKD5 及洗腎病人次級預防的效果並不知道，因為所有 CVD 的 RCT 都排除了 CKD4-5 及洗腎的病人。

然而 aspirin 是否能初級預防 CVD 則是不確定的，雖然 2016 年美國的 USPSTF 專家建議 50-70 歲且 10 年 CVD 風險大於 10% 的人可考慮使用，至於 CKD 病人則有流血的風險要醫師加以衡量。

2019 年發表的統合分析（13 RCT，53-74 歲，N = 164225，排除了嚴重 CKD 及洗腎的病人）發現 aspirin 使用於 CVD 的初級預防能降低 CVD，NNT：每治療 265 個病人就能幫助一個病人。但是會增加主要出血（明顯胃腸出血、顱內出血、需要輸血或住院的出血），NNH：每治療 210 個病人就會傷害一個病人。以上的結論適用於有/無糖尿病、10 年 CVD 風險是 < 10% 或是等於 10-20%。

因此使用 aspirin 做初級/次級預防的秘訣是醫病共享醫療決策（SDM）：當要做初級預防時，我們原則上不用，除非 10 年 CVD 風險大於 20%、出血風險低、病人意願高；當要做次級預防時，我們原則上用，除非出血風險高、病人意願低。亦即我們只能邊走邊看、邊走邊探。

日本劍聖宮本武藏在面臨萬丈深淵的獨木橋時，見一盲者東敲西打，以木杖探路輕鬆過橋，武藏問：「人生不都像是驚險萬分的獨木橋嗎？」「我只知道用木杖一步步地探路，然後一步步踏實走出去」。

「我不知道什麼是透過眼睛看到朋友的內心，只能用手指尖來“看”一個臉的輪廓。我能夠發覺歡笑、悲哀和其他許多明顯的情感，但是我卻不能對他們有較深的理解」（海倫‧凱勒）、「只有用心才能看見，真正重要的事物用眼睛是看不見的」（小王子）。只有用手指尖才能做理學檢查，只有用心才能看見病人。

奧德賽在經過十年的磨難以後真的回到了故鄉，活到老年。「今天，我們繼續航行」，因為我們相信盲眼先知的預言。

搖尾巴的大象

「給我四個參數，我能模擬一隻大象；給我五個參數，我能讓牠搖尾巴」（電腦之父馮·諾伊曼）。數學是最抽象的科學，數學家是最嚴謹的科學家。

在蘇格蘭高原上，有三個人看見一隻黑羊。天文學家說：「蘇格蘭的羊是黑色的」，物理學家說：「那隻黑色的羊是在蘇格蘭發現的」，數學家說：「現在從我們觀察的角度看過去，那隻羊有一側表面上是黑色的」。

在醫學裡，最抽象的是腎臟內科；在腎臟科裡，最抽象的是電解質/酸鹼失衡，因為這個問題需要數學才能解決。腎臟的計算是錙銖必較的，你也可以說她是一個數學家。

腎臟生理學有三個原理：平衡、代償、穩定狀態。平衡是我們每天吃多少溶質（蛋白質、鹽、電解質）、喝多少水，尿液就會排泄多少溶質/水。代償是當環境或腎臟本身有變化時，排泄隨著變化以維持平衡。穩定狀態是代償（例如：鹽的代償大約需要 3-5 天）平衡時的狀態。例如：每天吃 10 公克的鹽，尿液就必需排泄 10 公克（170 mEq）的 Na。每天喝 3 公升的水，尿液的純水就必需排泄 2.5 公升（扣掉 500 mL：代謝產生 300 mL 的水，無感流失 700 mL 的水，糞便流失 100 mL 的水）。

正常人喝水時，血漿滲透壓（Posm，280-300 mOsm/kg）會下降，抑制下視丘分泌抗利尿激素（ADH）到腦下垂體後葉，造成尿液稀釋（Uosm 最低是 60 mOm/kg）；不喝水時，血漿滲透壓會上升，刺激 ADH 分泌，造成尿液濃縮（最高是 800-1200 mOsm/kg）。

尿比重（Usg）能反應尿液滲透壓（Uosm），Usg 1.010-1.020-1.030 大致上代表 Uosm 300-600-900 mOsm/kg，雖然 X 光顯影劑、蛋白尿、糖尿等本身就會增加 Usg。

一個人每天平均吃 600 mOsm 的溶質，因此正常人的尿量可以由 0.5 公升（尿液最濃縮時：600/1200）到 10 公升（尿液最稀釋時：600/60）。尿液的溶質與電解質濃度則沒有「正常值」，因為它們決定於吃進去的量與尿液的濃縮度。例如：在穩定狀態時，尿鈉代表吃鹽量、尿鉀代表吃鉀量等。

但是當體液或溶質、電解質平衡異常時，尿液的濃度就會有一個代償的預期值。例如低血鈉、低血鉀病人的尿鈉、尿鉀濃度都有一個預期值，當它們不符合這個預期值時，我們就能知道腎臟本身或腎臟以外的地方生病了。

腎臟這個盡責的「數學家」永遠不會計算錯誤，除非腎衰竭（嚴重腎臟病），亦即代償的尿液預期值在腎衰竭的病人並不適用。「非如此不可嗎? 非如此不可！非如此不可！」(貝多芬）。

腎衰竭病人會失去尿液濃縮和尿液稀釋的能力，亦即無論病人喝水多少，他的 Uosm 都是 300 mOsm/kg（等張尿）。尿液不能濃縮會造成夜尿，尿液不能稀釋（類似「腎性尿崩症」）可能會造成低血鈉。

腎衰竭病人吃鹽太多會水腫、高血壓，但是不一定會影響血鈉濃度；吃鹽太少會低血量、低血壓，但是不一定會影響血鈉濃度。喝水太多會低血鈉（有一些人會有水腫、高血壓）；喝水太少會高血鈉（有一些人會有低血量、低血壓）。

要限鹽的病人是高血壓、心衰竭、水腫、腎衰竭（除非是少見的「鹽流失型腎病」）、血液透析。要限水的病人是血量正常的低血鈉、心衰竭、嚴重水腫、少尿、腎衰竭、血液透析等。

一隻搖尾巴的狗是在與人溝通，「生命中不能承受之輕」中特麗沙養的狗卡列寧甚至會微笑。 而且「沒有任何人可以把田園詩當做貢品獻給別人，只有動物做得到，因為動物沒有被逐出伊甸園」。

腎臟這一隻搖尾巴的大象也是在與人溝通：尿液溶質、電解質濃度沒有「正常值」，只有「預期值」。只要你領悟生命的複雜，你就會相信伊甸園的生活是簡單的。

「如果人們不相信數學簡單，只因他們還沒有領悟生命的複雜」（馮·諾伊曼）。

左邊鼻孔的專家

我在當內科總住院醫師時，台灣剛開始實行次專科醫師制度。後來我當了腎臟科主治醫師，當時腎臟科和內分泌科的辦公室是在一起的，兩科主任也是師生關係。因此每一個腎臟科醫師和內分泌科醫師都有腎臟、內分泌、糖尿病三張專科醫師的證照，當時我以為腎臟科就是腎臟內分泌科。

我在唸小學時，有一次國語老師（一個有滿嘴鬍鬚的性格小生）說了一個笑話：「有一個病人右邊的鼻孔塞住了，便去看一位耳鼻喉科醫師，但是那位醫師說他不會看，因為他是一個左邊鼻孔的專家」，這就是著名的「專科醫師症候群」。

慢性腎臟病（CKD）病人最常見的死因是心血管疾病（CVD），尤其是冠心症（CAD）。它真的會令人傷心，甚至造成猝死（佔洗腎病人 25-30% 的死因，這個比率比急性心肌梗塞《AMI》、心衰竭更高）。至於未洗腎的 CKD 病人，其猝死的風險跟急性心肌梗塞、心衰竭是一樣的。

CKD、糖尿病、中風、週邊動脈疾病（PAOD）等同於 CAD，亦即 10 年內發生 CAD 的機率跟曾經得過 CAD 的病人一樣： > 20%，雖然 CKD 和糖尿病這兩個因素最近受到某些研究的挑戰。

CKD 病人的症狀比較不典型（甚至沒有症狀，尤其是糖尿病、老人）。診斷上要注意的是病人即使沒有 AMI，troponin、CK-MB 也有可能會上升（因為 eGFR 下降而無法排泄），因此只有連續檢查三次（q 4-6 h）有變動（上升或下降）時才有意義。

跟其他的 CAD 病人比較，CKD 病人的預後比較差。其原因之一可能是因為 CKD 病人有一些非傳統的 CAD 危險因素：鈣-磷代謝異常、動脈鈣化、續發性副甲狀腺機能亢進症、貧血、慢性發炎（CRP、ESR 上升）、代謝性酸中毒、蛋白尿、高半胱胺酸血症等。

針對各種治療對 CKD 病人預防 CVD 的效果，未洗腎病人的目標血壓是 130/80 mmHg，洗腎病人的目標血壓則不知道，因為沒有臨床試驗。ACEI/ARB 對未洗腎的病人有效，對洗腎病人可能有效。

嚴格控制血糖（HbA1C 6.5-7%）對無蛋白尿的病人有效，對白蛋白尿 > 300 mg/g creatinine 的病人是無效的，對洗腎病人則效果不知道，因為沒有臨床試驗。

Statins 對未洗腎病人是好處大於壞處，對洗腎病人則是無效的。臨床指引建議針對所有未洗腎的 CKD 病人使用 statins（無論是否有高血脂）；至於洗腎的病人，若未使用 statins，則不要開始使用，若正在使用，則不要停止。生活型態（減肥、運動、戒煙）對 CKD 或洗腎病人的效果並不知道，因為沒有臨床試驗。

CAD 要用抗血小板藥物治療。ACS 則要要先用肝素治療，在再灌注治療之後再使用雙聯抗血小板藥物（DAPT）治療。心房顫動則要用口服抗凝固劑預防血栓性中風。

CKD 病人既容易血栓（因為 CAD、心房顫動等）也容易出血（因為血小板功能下降）。偏偏大部分抗血栓藥物及抗凝固劑治療的臨床試驗都排除了eGFR < 30 的 CKD 病人，因此針對他們的治療指引都只是專家的意見：CKD 3-4 的病人血栓大於出血的風險，CKD 5-5d 的病人出血大於血栓的風險。然而至今仍無針對 CKD 病人使用 DAPT 時血栓或是出血風險的臨床試驗。

以前的專家意見認為 aspirin 對於已經有 CVD 的未洗腎病人是好處等於壞處，但是 ATTACK（攻擊）臨床試驗（N=23000）正在研究 aspirin 是否能次級預防（已經有 CVD）CKD1-4 病人的 CVD。至於 aspirin 對洗腎病人的效果並不知道，因為沒有臨床試驗。

針對抗血小板藥物，臨床指引建議 CKD5 及洗腎病人只能用 clopidogrel，不能用 ticagrelor、prasugrel。針對抗凝固劑，臨床指引建議 CKD5 及洗腎病人只能用肝素（不能用低分子量肝素）、coumadin、apixaban。此外在 CKD 的病人，apixaban 比 coumadin 更不會造成主要出血。

有一名 80 歲有高血壓、糖尿病、第三期慢性腎臟病（CKD，估計腎絲球過濾率 eGFR 30 mL/min/1.73 m²）的歐巴桑，初診時說她本來每個月有 2-3 次上腹鈍痛，跟飲食無關，大部分是在有動作或緊張時發生。最近一個月則幾乎每天都會發生，連休息時都會。而且痛的程度及頻率都有增加，但是沒有轉移痛、沒有呼吸困難或其他症狀。吃胃藥有時有效、有時無效。

檢查發現沒有心臟雜音、沒有肺部囉音、沒有內頸靜脈壓上升、沒有水腫、胸部 X 光正常、心電圖正常、troponin I 正常。但是因為她是一個極高危險群的病人、上腹痛跟飲食無關，我便把她轉介給心臟科。

他們的診斷是不穩定型心絞痛，便先用肝素治療，然後做了心導管檢查。結果發現是三條血管的動脈硬化性 CAD（狹窄程度都是 90%），便裝了三根支架，然後用雙聯抗血小板藥物治療（DAPT：aspirin 加上新型抗血小板藥 ticagrelor），她的症狀立刻就改善了，事後她說我救了她一命。

長期糖尿病是ㄧ個嚴重的系統性疾病，嚴重 CKD 也是ㄧ個嚴重的系統性疾病，嚴重加嚴重等於非常嚴重，因此糖尿病 CKD 病人是ㄧ個非常嚴重的病人。

「病人的意思是一個生病的人」（「上帝的房子」），而不是一個帶著標籤的人，例如：219a 床的糖尿病 CKD 病例。一個腎臟科醫師照顧的不是腎臟，也不是腎臟病，而是一個病人。治療腎臟病的目標不是腎臟，治療糖尿病的目標不是血糖，治療高血壓的目標不是血壓，治療心臟病的目標不是心臟，而是病人的健康和生命。

幸好我不是一個左邊鼻孔的專家。

蕭邦的心臟

結核病是一個古老的疾病，包括典型肺結核、非典型肺結核、肺外結核、瀰漫性結核等。它是一個「偉大的模仿家」，尤其是老人、多重共病症、免疫抑制的病人。

波蘭作曲家蕭邦在 20 歲時離開波蘭到巴黎，身上帶著波蘭的泥土，他死於 39 歲，終其一生波蘭都不是一個獨立的國家。他的身體葬在巴黎，心臟則存放在華沙聖十字聖殿的一根柱子裡，上面刻著聖經的話：「因為你的財寶在哪裡，你的心也在哪裡」。他的死因成謎，但是最近一群科學家檢查他的心臟發現有結核性心包膜炎。

急性心包膜炎和心包膜積水都會造成水瓶狀的心臟擴大。有一天，希臘神話中的天神之王宙斯化身為一隻老鷹，抓了看羊的美少年伽倪墨得斯當眾神的斟酒僮，從此少年就變成了夜空星座中的「水瓶座」。

有一名高血壓/糖尿病的歐吉桑病人，最近一週因為呼吸困難和雙側下肢水腫來求診，理學檢查發現他有心臟擴大，聽診沒有心臟雜音和摩擦音，也沒有肺部囉音。檢驗結果肝、腎功能正常、沒有蛋白尿。胸部 X 光有水瓶狀心臟擴大，但是沒有肺部充血，因此懷疑是急性心包膜積水。

病人住院後心臟超音波檢查發現有心包膜積水，緊急抽心包膜積水時發現是血性積液。其細胞學檢查沒有惡性細胞，細菌/結核菌染色陰性。一週後細菌培養陰性，而且病人症狀改善就出院了。一個月後心包膜積液的結核菌培養陽性，便開始用抗結核菌藥物治療結核性心包膜炎。

本病人會懷疑心包膜積水的關鍵是水瓶狀心臟擴大以及沒有肺部充血。雖然最近醫界發現床邊超音波比理學檢查更能診斷心包膜積水、肋膜積水、腹水。

心包膜炎/積水的原因是癌症、急性心肌梗塞、尿毒症、感染（細菌、結核菌、病毒）、甲狀腺機能低下、系統性紅斑性狼瘡、創傷、主動脈剝離、出血性疾患、抗凝血劑等。症狀是胸痛、心搏過速、呼吸困難、水腫等。心電圖可能有廣泛性 ST 段上升、低電位、交替波等。心臟聽診可能有摩擦音，嚴重時可能有內頸靜脈壓上升、低血壓、心包填塞等。

心包填塞時可能會有奇脈（吸氣時收縮壓 SBP 下降大於 10 mmHg）。其測量方法是把血壓計打高，再慢慢放氣，記錄第一次聽到斷續聲音時的血壓（SBP1），再記錄第一次聽到持續聲音時的血壓（SBP2），兩者的差別若大於 10 mmHg 就是奇脈。本檢查在主動脈瓣返流、心房中隔缺損、嚴重低血壓、嚴重左心衰竭時可能會有假陰性。鑑別診斷是心包膜填塞、縮窄性心包膜炎、氣喘/慢性阻塞性肺病惡化、嚴重肺動脈栓塞、張力性氣胸 、大量胸水等。

「決定終生的時刻不多，有時候只有一次，而且稍縱即逝」（電影「國王人馬」）。雖然本病人的結核病只有在一個月後才能知道，就像「只有知道了書的結尾，才會明白書的開頭」（淑本華）一樣。而且一個人的生活只有在事後回想時才能知道它的美，因為「生活就像一幅油畫，近看看不出所以然。要欣賞它的美，就非站遠一點不可」（淑本華）。

ㄧ個好的故事需要時間敘述，一幅好圖也需要時間作圖，法國 19 世紀的新古典主義畫家安格爾名畫「泉」中的少女手捧水罐，朝下的罐口流淌著清水。令人驚訝的是他從 46 歲一直畫到 76 歲才完成此傑作。

蕭邦的心臟和水瓶座都在娓娓訴說著一個動人的故事，「因為你的財寶在哪裡，你的心也在哪裡」。

「太陽照常升起」

曬太陽會讓皮膚製造維生素丁，經由肝臟製造 25-(OH)D₃（營養性維生素丁），再經由腎臟製造活性維生素丁（1，25-(OH)₂D₃）。

維生素丁缺乏（血液的 25-(OH)D₃ 濃度小於 12 ng/mL）會造成小孩子的佝僂病與成人的軟骨症。慢性腎臟病（CKD）可能會因為低血鈣、高血磷、活性維生素丁缺乏而造成續發性副甲狀腺機能亢進症（HPT），因此活性維生素丁能治療 CKD 病人的續發性 HPT。但是活性維生素丁是否能預防續發性 HPT 至今仍未知，而且維生素丁過量的副作用是高血鈣、高血磷、血管鈣化、無動力性骨病變（過度抑制副甲狀腺素）、腎結石等。

「陽光男孩」喜歡曬太陽，歐美的女人也喜歡曬太陽，曬成健康的深色皮膚；東方的女人出門卻一定要帶陽傘，保持白皙的皮膚。但是太陽曬太多不好，曬太少也不好：希臘神話中的代達羅斯以蠟結合鳥羽製成翅膀，和兒子伊卡洛斯共同逃離克里特島的迷宮。他警告兒子飛太低會吸收海水的霧氣而不能飛，飛太高則會被太陽融化。結果兒子因為玩得太高興而越飛越高，翅膀被太陽融化而掉落死在海上。

2018 年的統合分析（N=53537）發現營養性維生素丁不能預防一般人的骨折或跌倒。2019 年發表的 VITAL 臨床試驗（N = 25871）發現營養性維生素丁不能初級預防一般人的心血管疾病（CVD） 或癌症。因此只有檢驗有維生素丁缺乏的人才需要補充營養性維生素丁，至於活性維生素丁只適用在 CKD 或洗腎的病人。

某些小規模的研究發現維生素丁能降低蛋白尿。正在進行中的分支研究 VITAL-DKD（N=1326）則要研究營養性維生素丁是否能預防糖尿病腎病變。

2017 年的 KDIGO 臨床指引建議不要常規使用活性維生素丁在第三-五期的 CKD 病人，而只能使用在第四-五期有嚴重續發性 HPT 的病人。以前醫界認為嚴重 CKD 及洗腎病人的續發性 HPT 只是一種腎性骨病變，但是最近有人認為它也會造成 CVD。

既然對於大部分的人來說，營養性維生素丁就像「味素藥」一樣是「吃心酸的」。那麼活性維生素丁是否能預防 CKD 病人的 CVD ？

2012 年發表的臨床試驗（N=227）發現活性維生素丁不能改善 CKD （eGFR 15-60）病人的心臟肥大和心臟功能。2014 年發表的 OPERA 臨床試驗（N=60）則發現活性維生素丁不能改善 CKD （第 3-5 期）病人的心臟肥大和心臟功能。

2018 年發表的 J-DAVID 開放標籤（沒有盲性）臨床試驗（N=976）發現活性維生素丁不能預防無續發性 HPT 洗腎病人的主要終點（CVD）和次要終點（死亡率）。

針對嚴重 CKD 和洗腎病人，活性維生素丁是否能預防有續發性 HPT 病人的 CVD、營養性維生素丁是否能預防 CVD 等問題則至今仍無「一錘定音」的隨機對照臨床試驗。

「小氣財神」中的「小提姆」因為缺乏陽光（維生素丁）而罹患佝僂病（在英國倫敦出太陽是報紙的頭條新聞），年輕的伊卡洛斯因為距離太陽太近而翅膀被融化。「不同的青春，同樣的迷惘。然而，青春會成長，迷惘會散去。黑夜過後，太陽照常升起」（海明威：「太陽照常升起」）。

「太陽照常升起」的好處是「也許隨著年華的流逝，你會學到一點東西，世界到底是什麼回事」。

三歲孩兒的道理

古代中國的師父在教徒弟時，總被認為要留一手，甚至有「師父帶進門，修行靠自己」的說法。

唐朝的玄奘在印度留學 17 年，有一次一位外道問僧團：「見道是什麼境界？」「看不見任何事物，也沒有能被看見的任何事物」「既然如此，如何知道你已經得道了呢？」印度的僧團無人能答，只有玄奘回答說：「如人飲水，冷暖自知」，外道語塞。因此禪宗的師父永遠都不會告訴學生答案：有一個學僧問石頭禪師：「如何是祖師西來意（佛法大意）？」「你去問外面的柱子」「學生不了解」「你不了解，我更不了解」。

我在當內科住院醫師時，遇見ㄧ位對我們很嚴格、對病人卻很溫柔的教授。每當遇見腎功能異常、多尿、少尿或尿液異常的病人，他都會要求我們待在床邊仔細做問診、理學檢查、觀察病人的症狀和排尿的情形。

有一次一位 80 歲的歐吉桑因為急性腎衰竭（現在稱為急性腎傷害：AKI）而入院，他有低血壓、少尿、水腫、呼吸困難。當時的治療是靜脈輸液、升壓劑、利尿劑等，他每天都會依據病人的情形教我們如何調整治療。但是當我們問他為什麼做那些決策時，他卻說不出來，當時我以為他是藏私不肯教。後來輪到我當了資深的主治醫師，有一次我的住院醫師問我同樣的問題，想不到我的回答跟那位教授竟然一模一樣。

AKI 是急/重症及敗血症病人一個常見且重要的併發症，這些病人的治療目標是利用輸液治療、升壓劑維持平均動脈壓（MAP = 1/3 SBP + 2/3 DBP）65-70 mmHg。

靜脈輸液的首選是晶體輸液，例如：生理鹽水、乳酸林格氏液，尤其是後者可能可以改善 AKI 及代謝性酸中毒。如果已經使用了大量的晶體輸液，可以使用白蛋白輸注。若輸液無法達成目標，則加上升壓劑，其首選是 norepinephrine（心跳慢的病人考慮用 dopamine），若無效則改用 epinephrine、vasopressin、dobutamine。

已知低血量會惡化腎功能，而且尿量小於 0.3-0.5 mL/kg/h 是診斷 AKI 的條件之一，再加上以前的觀念認為充足的血量對腎臟是好的，因此輸液治療一個最常見的迷思是「愈多愈好」以便維持尿量正常。但是這種做法卻造成許多病人高血量（AKI 病人比較容易體液過量：水腫、心衰竭）以及增加死亡率。因此臨床指引建議尿量並不是治療的目標。

最近醫界更發現過度輸液會造成充血性腎衰竭而惡化 AKI。要注意的是雖然利尿劑能用來治療過度輸液以及少尿性 AKI 造成的體液過量及充血性腎衰竭，卻不能預防 AKI。

針對敗血症合併低血壓或是血清乳酸濃度大於 4 mM 的病人，臨床指引建議靜脈輸液的速度是第一小時 30 mL/kg，之後再依據個人的輸液反應性來調整。靜態的評估（生命徵象、尿量、CVP、IVC 直徑、乳酸等）並不能預測輸液反應性，動態「被動抬腿試驗」時的每搏心輸出量（實時間心輸出量）上升大於 10-13% 和伐氏操作（持續的閉氣用力）10 秒時的（動脈導管）動脈壓變化大於 52% 則是輸液反應性最好的指標。

朱銘原本是傳統木雕師，後來在楊英風門下學習了八年，在他依依不捨要離開時，老師教他全部忘掉所學，終於使他成為最有名的雕刻大師，沒有成為「楊英風第二」。「教育就是當你離開學校以後忘了所有學到的之後還記得的事」（愛因斯坦）。

「醫學是不確定的科學和或然率的藝術」（威廉.歐斯勒）：照顧病人需要用科學和藝術，可惜「藝術不能學習，只能修行」（朱銘）。照顧 AKI 病人是智慧，可惜「知識能教，智慧卻不能」（赫曼.赫塞）。為什麼老師不肯教？不是不肯教，是因為藝術和智慧都不能教。

戰國時代的宋玉曾經如此讚美ㄧ個美女:「東家之子， 增之一分則太長 ，減之一分則太短 ，著粉則太白，施朱則太赤」，這就是藝術，因為美麗並沒有ㄧ個精確的定義。既然體液正常也沒有ㄧ個精確的定義，那麼照顧 AKI 病人的秘訣是什麼呢？有點濕、又不會太濕；有點乾、又不會太乾。

唐朝道林禪師住在一棵老松樹上，時人稱「鳥窠禪師」。有一次詩人白居易問他：「如何是佛法大意？」「諸惡莫作，眾善奉行」，白居易很失望地說：「這個道理三歲孩兒也知道」「三歲孩兒雖道得，八十老翁行不得」。

那麼 AKI 病人靜脈輸液的秘訣是什麼呢？「答案很長，我準備用一生的時間來回答」（「人間四月天」），但是有一個簡單的道理是「維持病人體液正常」：避免輸液不夠、避免過度輸液。

這個三歲孩兒的道理，我準備用一生的時間來參透。

導師的答案

小時候我們以為所有的問題，父母親或老師都有答案。

但是電影「年少時代」描述一個母親在離婚要離開前夫時感到前途茫茫而哭了，她六歲的兒子問：「妳為什麼哭？」「因為我沒有所有問題的答案」。老師也沒有所有問題的答案：「每一個想要知道知識的人必須要自己攀爬困難的山丘，沒有任何捷徑。我曾經跌倒許多次、重新站起來許多次。我曾經生氣，但是我繼續努力，而且為了快要觸摸到真理山丘頂端的青空和白雲而高興」（海倫.凱勒）。

當希臘神話中的國王奧德賽去參加特洛伊戰爭時，他的兒子鐵拉馬庫斯還是一個嬰兒。他請年老的 Mentor 當兒子的導師並管理宮廷，智慧女神雅典娜也經常會化身成 Mentor 來教導鐵拉馬庫斯。因此 mentor 以後就變成是導師的意思，亦即一個能引導你自己找到所有問題答案的人。

當奧德賽打贏十年的戰爭後，因為用智慧和計謀弄瞎了獨眼巨人（海神的兄弟）的眼睛，被海神懲罰在海上又漂流了十年，才和被導師教育長大成人的兒子一同用弓箭和刀打敗了覬覦王后美色和王國權位的眾多追求者。

「這是我兒子鐵拉馬庫斯，我要把這君權和島國留給他掌管。海港就在前方，風帆正飄蕩，大海幽幽茫茫。水手們！我們曾共懷理想、歷盡風霜，我們理直氣壯地和天神爭光。來吧！朋友們！來探索新世界！趁那時機未晚，起航吧！坐穩了各就各位擊漿」（英國桂冠詩人丁尼生：「尤利西斯」）。

膜性腎病（MN）是成人腎病症候群最常見的原因，其中原發性 MN 佔了 MN 的 80%。KDIGO 臨床指引建議原發性 MN 的病人在下列情形時要使用免疫抑制劑（chlorambucil 、cyclophosphamide、cyclosporine 等）治療：每天蛋白尿大於 4 公克、觀察或使用 ACEI/ARB 治療 6 個月後蛋白尿沒有下降ㄧ半、嚴重的併發症、在 6-12 個月內腎功能下降程度大於 30% (eGFR 仍然大於 25-30 mL/min)。但是這一些免疫抑制劑有許多副作用。至於類固醇，KDIGO 並不建議使用，雖然日本的臨床指引仍然建議使用。

Rituximab（抑制 CD20 的單株抗體，能消除製造抗體的 B 細胞）在某些續發性腎絲球腎炎（GN）的治療是有效的，例如：系統性紅斑性狼瘡腎炎、混合型冷凝球蛋白血症、ANCA 相關小動脈炎等。但是針對原發性 MN，2018 年以前只有觀察性研究發現 rituximab 治療是有效的。

針對有腎病症候群且 ACEI/ARB 治療三個月無效的原發性 MN 病人， 2018 年發表的 MENTOR（導師）開放標籤（沒有盲性）隨機對照臨床試驗（RCT，N = 130，GFR ≥ 40 mL/min/1.73 m²）發現治療二年以後，rituximab 比 cyclosporine 更能降低蛋白尿，而且副作用更少。

MN 是一種不能治癒的慢性病，疾病本身和治療造成的併發症都可能會造成病人的痛苦。但是醫生能做的只是「偶爾去治癒，時常去緩解，總是去安慰」（愛德華.特鲁多醫生，寫於美國紐約州撒拉納克湖畔）。

「當呼吸化為空氣」描述美國一位印度裔的神經外科醫師保羅．卡拉尼提發現自己罹患轉移性肺癌時，他的腫瘤科醫生不願意回答他還能活多久的問題：「我不與你談這方面的問題，我不會告訴你還會活多久。我不會給你一個數字，我想最重要的是，你自己要先找出你對人生價值的看法，以及到底什麼是你人生最重要的事？」。

他最終悟出了「病人所要追尋的，並不是醫生所想要隱藏的科學知識，而是病人需要自己找到自我存在的真實性」的道理。他發現醫學的訓練驅使醫師們非常注重「將來」，而寧可犧牲「現在」。

他說是 1969 年諾貝爾文學獎得主薩繆爾·貝克特小說中人物的獨白「我不能撐下去，我將撐下去」才讓他有活下去的勇氣。在他過世前的幾星期，有一個晚上他的夫人把頭靠在他的胸部，問他這樣他可以呼吸嗎？他說：「這是我所知道唯一的呼吸方法」。

生命是困難的，每一個人都需要導師：Mentor 是鐵拉馬庫斯的導師，文學是保羅的導師。醫學是困難的，每一個醫生都需要導師：RCT 是我們的導師。關於原發性 MN，MENTOR 的答案是「rituximab 可能對平均的病人是有效的」。但是導師也沒有所有問題的答案，因為世界上並沒有一個「平均的病人」。

真正的答案需要你自己用盡所有的力氣（「個人化醫學」：針對每一個病人長期地嘗試、觀察）去尋找。

壞的標籤

雖然名字叫做「美麗」的人並不是最美麗的，名字叫做 Armstrong 的人也不是最強壯的，但是名字就像標籤一樣，因此許多藝人都有一個好聽的藝名，例如：瑪麗蓮·夢露的本名是諾瑪·簡·莫泰森。

有一名歐巴桑有嚴重的憂鬱症，我教她去精神科看病，她卻抵死不從。因為「精神病」是一個不好聽的標籤，因此有許多醫院已經把「精神科」改稱「身心科」了。

有一名 20 歲的大學新鮮人在新生體檢時發現有輕度蛋白尿，結果是「起立性蛋白尿」。有一名30 歲的運動員在跑步後發現有輕度蛋白尿，在休息複檢時就沒有了。有一名60 歲沒有症狀的上班族在健康檢查時發現腎功能（eGFR）是 50 mL/min/1.73 m²，一週後他的 eGFR 就自動恢復到 70 mL/min/1.73 m² 了。有一名80 歲的歐吉桑在體檢時發現 eGFR 是 50 mL/min/1.73 m²，他緊張地問：「我是否要洗腎？」。

慢性腎臟病（CKD，以前稱為「慢性腎衰竭」）的定義是蛋白尿或是 eGFR 下降（小於 60）大於三個月。末期腎病（ESRD）的定義是洗腎的第五期 CKD 病人。「尿毒症」的定義是嚴重的腎功能下降加上「尿毒症候群」（大於二個以上的系統異常），分為急性和慢性。「慢性尿毒症」的洗腎病人就是 ESRD。由於「尿毒症」是一個不好聽的名詞，現在醫生已經不再於病人身上貼這個標籤了。CKD4-5 和 ESRD 都不是單純的腎臟病，而是嚴重的系統性疾病。

有一些專家認為現在 CKD 已經被「標籤化」（過度診斷）了：大部分的流行病學研究都只看一次的資料，因此會高估 CKD 的盛行率；門診只看一次的資料也會誤把正常人貼上 CKD 的標籤，尤其是沒有高血壓、沒有糖尿病、沒有蛋白尿、沒有血尿的人（蛋白尿和 eGFR 都有檢驗誤差和不小的生物變異性）；老人的 eGFR 會比較低，那是因為 eGFR 的公式裡有年紀，並不一定是因為他的腎功能有下降：年老不是疾病，孤單才是。

標籤效應是一種「皮格馬利翁效應」（自我應驗預言）：希臘神話中的皮格馬利翁愛上了自己刻的雕像, 感動了維納斯女神讓雕像變成了一個活生生的美貌女子。

好的標籤能救人，壞的標籤能能殺人：美國醫生伯尼.羅恩（1985 年諾貝爾和平獎得主，發明心臟去顫器）的書「療癒：一個正在流失的藝術」描述在 1936 年時印度有一名死刑犯被矇眼綁在床上，他的四肢被輕輕用刀刮傷但是不流血，床的四角放四個大聲滴水的水桶，當滴水停止時，犯人也死了，雖然他並沒有流任何一滴血。

「悲慘世界」描述力大無窮的尚萬強因為偷一條麵包救濟外甥而坐牢 19 年，他在獄中沒有名字，只有狗牌的標籤號碼 24601。「莫抬頭！莫抬頭！你將會永遠被囚於此地。太陽之烈，彷彿身處地獄，解脫之日遙遙無期。我何錯之有？只求上帝垂憐」。

尚萬強在偷了好心收留他的主教家裏的銀器後被警察帶回，主教卻說是他送給尚萬強的，並且對他說：「你忘記帶走最好的銀燭臺了！」。在他以假名擔任市長時，有一個人被誤認是尚萬強而被捕，他掙扎著是否要承認他才是尚萬強而問神：「我是誰？為什麼我該救他？我是否能假裝看不見他受苦？難道我的名字到死都只不過是託辭罷了？」

「我夢到往日的一個夢，曾經人們都很和善，他們的語氣都很輕柔。然而老虎卻在夜裏，帶著他們低沈如雷的聲音來到，他們將你的希望撕裂，他們讓你的夢想幻滅」（「悲慘世界」），就像「CKD」這隻「老虎」曾經讓許多人的夢想幻滅一樣。

尚萬強在出獄後被一絲不苟的警察賈維爾死命追捕，而他始終只願意稱他為 24601，即使尚萬強的本質是善良的：他幫助芳婷和她的女兒珂賽特脫離困境，也幫助了無數的工人和市民。

沒有人願意被無端貼上壞的標籤：「你敢有聽着咱的歌，唱出艱苦人的苦痛。咱的心振動袂定，若親像勇敢的鼓聲，向望有一工活出自由的新性命」（「悲慘世界」）。「名字是什麼? 玫瑰花如果不叫玫瑰花還是一樣的美麗」（莎士比亞：「羅蜜歐與茱麗葉」）。

CKD 是一個壞的標籤，真正重要的是它的本質和意義：CKD 代表的是一個生病的人，而不是一個標籤。

「三分之一的人生」

台灣錦鯉魚女王鍾瑩瑩在「三分之一的人生，混水摸魚的樂趣」的演講中說人生只有三分之一的時間能做自己喜歡的事情。當她第一次去歐洲參展時，錦鯉被人騙走了。當她不知所措時，有一位朋友說：「人生是選擇題，不是是非題」，結果她選擇了勇敢面對，接到了大量的訂單。

血糖控制不良是造成糖尿病腎病變的重要原因，糖尿病則是造成洗腎最常見的原因。大約有三分之一的糖尿病洗腎（或是嚴重慢性腎臟病）病人會有「脆性糖尿病」，亦即血糖忽高忽低；三分之一的病人會有長期高血糖，其原因是胰島素阻抗性；另外有三分之一的病人會有「燒盡糖尿病」，亦即血糖正常、容易低血糖，其原因是食慾不振、營養不良、腎臟對胰島素的代謝及清除率下降、腎臟糖質新生作用下降等。「燒盡糖尿病」病人的血糖雖然正常，卻留下了永久的痕跡：大血管病變（CVD、中風）、小血管病變（視網膜病變、神經病變、腎病變）。

美國糖尿病醫學會建議大部分糖尿病人 HbA1C 的目標是 6.5-7%，針對明顯腎病變病人 HbA1C 的目標則是 8%。美國醫師協會建議大部分病人 HbA1C 的目標是 7-8%。至於洗腎病人的治療則應針對症狀，而非 HbA1C。

膜性腎病（MN）是成人腎病症候群最常見的原因。原發性 MN（佔 MN 的 80%）的病人，大約有三分之一會自動緩解，三分之一的病人腎功能會慢慢惡化，另外三分之一的病人腎功能會快速惡化。針對一群病人，緩解的預測因子是女性、腎功能比較好、蛋白尿程度比較低、一年內蛋白尿減少一半、使用ACEI/ARB 治療等。

臨床指引建議原發性 MN 的病人在下列情形時要使用免疫抑制劑治療: 每天蛋白尿大於 4 公克、觀察(或使用ACEI/ARB 治療) 6 個月後蛋白尿沒有下降ㄧ半、嚴重的併發症、在 6-12 個月內腎功能下降程度大於 30% (但是腎絲球過濾率仍然大於 25-30 mL/min)。如果血清白蛋白小於 2 g/dL，那麼可能就要用抗凝劑來預防靜脈栓塞。

針對糖尿病腎病變及原發性 MN 的病人，醫生的職責是找出那三種不同的病人加以適當的治療，困難的是我們無法預測個別的病人會走哪一條路徑。那三分之一病情惡化的病人就像聖經的「啟示錄」說有三分之一的天使跟著撒但一起墮落一樣：「有一條大紅龍（撒但）的尾巴拖拉著天上星辰（他的使者）的三分之一，摔在地上」。

「三分之一：逆轉賭局」描述「甜心兔」酒店面臨困境的三個男人搶完銀行之後，為了原本要均分的贓物而展開了爾虞我詐的鬥爭（「人生就是一連串的忍耐」），每一個人都用計中計豪賭一場，有時合作、有時背叛，希望能逆轉人生、完成夢想。不看到最後，沒有人能知道結局是什麼。至於大部分的慢性病，醫生能做的只是「偶爾去治癒，時常去緩解，總是去安慰」（愛德華.特鲁多醫生，寫於美國紐約州撒拉納克湖畔）。

我們用「實證醫學」和「個人化醫學」來幫助那三分之一的病人逆轉賭局。前者的最佳證據來自於隨機對照臨床試驗（RCT）和 RCT 的統合分析，其目的是預測一般人（「平均的人」）對某治療的反應，偏偏沒有一個人是「平均的人」（每一個人都認為自己比一般人聰明、英俊、美麗，自己的孩子比別人家的孩子優秀，自己比別人更有幽默感）。後者的最佳證據來自於個人對疾病和治療的縱貫性反應，目的是預測個人對某治療的反應。

在過程中我們會遇到很多挫折，這時候我們要用「享受挫折帶來的樂趣」來過這「三分之一的人生」（鍾瑩瑩），因為「人一旦放棄，就失去了好運」（「三分之一：逆轉賭局」）。