一個好奇的學生

2009 年美國堪薩斯州華裔女孩 12 歲的 Clara Ma 在一篇短文中說:「好奇心如永不熄滅的火焰般炙熱, 存在每個人的內心。它讓我每天起床，猜想今天會有什麼令我驚奇的事發生」。不久之後，她獲邀到美國太空總署，在火星探測車上寫下了「好奇」, 2012 年「好奇號」火星車成功登陸了火星。

有一次我告訴學生：「醫學的父親是科學、母親是藝術，科學的父親是為什麼、母親是數學（邏輯）」，有一個學生突然問我：「那麼為什麼的父親是誰？」，我說：「不知道」，他說：「你答對了！而且為什麼的母親是好奇心」。

承認自己無知是一件很困難的事情，但是承認自己無知是ㄧ個智慧的表現：古希臘的哲學家蘇格拉底質問雅典的人們有關他們對於至善、美麗和美德的看法，發現他們雖然自以為知道很多，實則根本一無所知，蘇格拉底的結論是他比其他人聰明的地方僅只在於他承認他是無知的。

「三國演義：草船借箭」中的曹操犯了辯論中「攻擊稻草人」的邏輯謬誤，亦即想要用假論點推翻對方真正的論點。

治療病人的終極目標應該是臨床終點（疾病的情形），但是我們經常會誤以為治療替代終點（與臨床終點相關的指標）就是治療臨床終點。亦即把替代終點這個「稻草人」當成真正的敵人，這樣我們就會犯了與曹操同樣的錯誤。

要證明某治療的效果只能用隨機對照臨床試驗（RCT），但是 RCT 如果用臨床終點當成主要終點，就需要用很長的時間或是很多病人，這樣比較沒有效率。因此 RCT 經常用替代終點當成主要終點，以便增加試驗的效率。

傳統上要證明替代終點的有效性有四種方法：生物上的合理性、與臨床終點的相關性、替代終點能預測臨床終點、治療對於替代終點的效果能預測其對於臨床終點的效果。例如：理論上蛋白尿會惡化腎功能；在觀察性研究中，蛋白尿與洗腎有相關，而且蛋白尿下降的程度能預測洗腎的機率；在 RCT 中，治療造成的蛋白尿下降程度能預測洗腎的機率。

有一名慢性腎臟病（CKD）的歐吉桑，每次看門診時都會問蛋白尿的程度，每當蛋白尿增加時，他都會很緊張。這時候我就會跟他說只要估計腎絲球過濾率（eGFR）穩定就好了，而且蛋白尿的變異性本來就很大（eGFR 的變異性比較低）。

CKD 的替代終點是蛋白尿、血清肌酸酐倍增、eGFR 下降大於 30-40%、eGFR < 15 mL/min/1.73 m² 等，其中以血清肌酸酐倍增與臨床終點的相關性最好。但是蛋白尿和 eGFR 的相關性並非直線：在 CKD 早期（1-3 期）時，eGFR 愈低，蛋白尿愈高；在 CKD 晚期（4-5 期）時，eGFR 愈低，蛋白尿愈低。

針對觀察性研究，2019 年世代研究的統合分析發現降低蛋白尿的程度（蛋白尿降低是/否大於 30%）能預測是否洗腎。本研究的缺點是觀察性研究中蛋白尿的降低並不一定是治療的效果，因為無法排除與治療及洗腎都有相關的干擾因素（例如：選樣偏差）。

針對 RCT，2018 年的統合分析（N = 69642，22 個 RCT，其中 19 個研究 ACEI/ARB，大部分的病人是糖尿病）發現治療所降低的蛋白尿無法預測主要終點（洗腎）。本研究的缺點是沒有個別病人的資料，而且統計檢定力是低的（亦即比較容易有假陰性的結果），因為洗腎的發生率只有 2.3%。

2019 年的個別資料統合分析（N = 29979，41 個 RCT，71% 是糖尿病）發現治療所降低的蛋白尿愈多則主要終點（血清肌酸酐倍增或 eGFR < 15 mL/min/1.73 m² 或洗腎）愈少。本研究的優點是有個別病人的資料、有比較高的統計檢定力（主要終點的發生率 13%）。缺點是用一個替代終點（蛋白尿）來預測另外兩個替代終點（血清肌酸酐倍增和 eGFR < 15 mL/min/1.73 m²）。這兩個研究的結論會不同的原因之一是二者使用不同的主要終點。

以上這兩個統合分析的共同缺點是大部分的病人都是糖尿病，偏偏糖尿病不能代表所有的 CKD 病人。而且大部分的 RCT 都是使用 ACEI/ARB，因此無法知道其他的治療方式是否有類似的結果。另外二者都是事後分析，亦即原來個別的 RCT 並未把降低蛋白尿的程度與洗腎的相關當成一個研究目的。另外降低蛋白尿的程度是一個隨機分配後的變項，因此不能評估其與主要終點之間的因果關係。

例如：原來的 RCT 是用是否使用 ACEI/ARB 來隨機分組的，因此只有是/否使用 ACEI/ARB 這兩組之間的比較（例如：是否洗腎）才能證明 ACEI/ARB 與洗腎的因果相關，其他各組（例如：蛋白尿降低是/否大於 30%）的比較（例如：是否洗腎）都無法排除混淆變項（與蛋白尿、洗腎都有相關的因素，例如：遺傳、年紀、性別、血壓、血糖、ACEI/ARB、其他併用的治療等）。

針對糖尿病腎病變病人，能降低蛋白尿的治療不一定能改善 eGFR。例如：統合分析發現 ACEI + ARB 能降低蛋白尿，但是也會降低 eGFR。另外 SGLT2 抑制劑能延緩 eGFR 下降的速度，但是這個效果與蛋白尿並無相關。

內皮素受器阻斷劑的 RCT 也有類似的情況。例如：在 ASCEND（RCT，N = 1392）中，ACEI/ARB 加上 avosentan 能降低蛋白尿，卻會增加心衰竭，因此提早結束試驗。在 SONAR（RCT, N = 3500）中，在磨合期時，選擇 ACEI/ARB 加上 atrasentan 使用後蛋白尿下降 ≥ 30% 及 <30% 的兩組病人分別進入隨機分配（atrasentan、安慰劑），結果因為各組的主要終點（血清肌酸酐倍增或 eGFR < 15 mL/min/1.73 m² 或洗腎）都很少而提早結束試驗。亦即 ACEI/ARB 加上 atrasentan 無論是否能降低蛋白尿都不能降低主要終點。

CKD 是一種慢性病，亦即需要很長的時間才會到達臨床終點：洗腎、心血管疾病、健康相關生活品質、死亡等。但是至今沒有任何 RCT 的統合分析證明治療造成的蛋白尿下降程度能預測洗腎之外的臨床終點。那麼蛋白尿是否是 CKD 病人臨床終點良好的替代終點呢？答案是「不知道」。

我又想起了那位好奇的學生。