浪費在玫瑰的時間

小時候在我家的對面有ㄧ個老太婆，每天早晨當我要去上學的時候，她都會坐在ㄧ張小凳子上面，眼神呆滯的看著街上來來往往的車輛，到了傍晚當我下課時，她還是默默的坐在相同的位置上，做著相同的事，當時我不了解世上怎麼會有這麼孤單的人。

後來我當了醫生，在短短的數十年內親眼目睹了醫院病人平均年齡的逐漸老化，當我面對他們的時候，彷彿看見了小時候我家對面老嫗佝僂的身影，而且我發現凡是有家屬陪伴的老人，他們的病情都比較穩定，他們的心情也比較愉快，相反的凡是沒有家屬陪伴的孤單老人，他們的病情都比較會惡化，他們的心情也比較憂鬱，因為他們的子女們「忙著長大，卻忘記了父母正在逐漸年老」。

有趣的是大部分的老人們也都「不記得曾經長大」(「Sunrise，sunset」)，因此他們內心裏的自己永遠是年輕的，例如麥克阿瑟說:「老兵不死，只是逐漸凋謝罷了」，愛爾蘭的民謠也說:「夏日最後一朵玫瑰還在孤獨的開放，所有她的同伴們都已凋謝」。

年老不是疾病，孤單才是疾病，治療這個疾病需要耐心，因為「所有你浪費在玫瑰的時間，讓玫瑰變得無比的重要」 (「小王子」)。

開始處與盡頭處

慢性腎臟病的定義是腎功能下降或蛋白尿大於三個月以上，因此治療的目標是改善腎功能與降低蛋白尿。

蛋白尿與腎功能有密切的相關性，亦即蛋白尿愈高(低)腎功能愈低(高)，反之亦然，由於蛋白尿對於治療反應的變動快速且明顯，但是腎功能的變動則是慢而不明顯的(除了少數的急性腎傷害以外)，而且測定蛋白尿比較方便與快速， 因此臨床上經常會使用蛋白尿當成腎功能的指標，而臨床試驗也經常會使用蛋白尿當成腎功能的替代終點，例如使用第二型血管張力素抑制劑來降低蛋白尿可以保護腎功能，因此人們努力的想要尋找能進ㄧ步降低蛋白尿的治療方法。

但是最近幾個大規模的隨機分派臨床試驗與統合分析卻意外的發現合併使用兩種不同種類的第二型血管張力素抑制劑雖然會進ㄧ步降低蛋白尿，卻也會同時降低腎功能，因此蛋白尿並不是完美的腎功能替代終點，這是因為當急性腎傷害或腎絲球過濾率小於20%時，腎功能愈低，蛋白尿愈低。

替代終點(例如蛋白尿)只是臨床終點(例如腎功能)的「稻草人」。治療慢性腎臟病的主要目標是腎功能，蛋白尿則是次要目標，當兩個目標互相衝突時，我們就必須要放棄次要目標。美國詩人露易絲.搏根(Louise Bogan)說:「關於任何旅程最神奇的ㄧ點是這個旅人如何到達起點」，「愛麗絲夢遊記」裏的小白兔問國王:「我要從那裏開始?」「從開始處開始，到盡頭處停止」。

我們千萬不能忘記國王的話: 慢性腎臟病的開始處是腎功能(不是蛋白尿)，盡頭處也是腎功能(不是蛋白尿)。

沈默之聲

所有的生物都會互相溝通，但是人類是唯一會使用語言溝通的生物，例如比吉斯(Bee Gees)「Words」的歌說:「我沒有其他的東西，我所有的只是話語，用來偷取妳的心」，同樣的當身體的器官生病時，引起人們注意最有效的方法就是用話語直接來說出她的痛苦。

例如心臟生病的時候會有心音異常，肺臟生病的時候會有呼吸音異常 ，但是腎臟生病的時候不會說話，只會默默的製造不正常的尿液，因此尿液檢查屬於三個常規檢查之ㄧ(其他兩個是血液和糞便常規檢查)。

尿液常規檢查包括尿液試紙和尿液沈渣鏡檢，其中若不管是否喝水尿比重都固定在1.010 (等張尿)代表嚴重的慢性腎衰竭(尿液既無法濃縮也無法稀釋)，隔夜禁水後的尿比重小於1.020 代表尿液無法濃縮(病人會有夜尿)，尿液試紙陰性但是磺基水楊酸試驗陽性的蛋白尿代表球蛋白尿(例如多發性骨髓瘤)。

尿液潛血陽性但是尿液沒有紅血球可能代表肌紅蛋白尿或血紅素尿，合併蛋白尿的血尿代表腎絲球疾病，帶有血塊的肉眼可見血尿代表泌尿科的疾病或是腎盂以下的泌尿道疾病，大量蛋白尿、變型紅血球與紅血球圓柱體 (腎炎症候群)、脂肪圓柱體與「馬爾他十字」(腎病症候群) 代表腎絲球疾病，寬蠟圓柱體代表慢性腎衰竭。白血球代表腎臟或泌尿道發炎，白血球圓柱體代表腎盂腎炎、腎小管間質腎炎或腎絲球腎炎，許多草酸鈣結晶代表乙二醇( ethylene glycol)中毒等。

「沈默之聲」的歌說:「人們談話而不說話，人們聽見而不傾聽，人們寫著沒有觸動心弦的歌，沒有人敢打擾沈默之聲」。沈默之聲就像日本俳聖松尾芭蕉的詩:「古池塘，乍聽ㄧ蛙入水聲」，也像白居易「琵琶行」中「猶報琵琶半遮面」的歌女，「嘈嘈切切錯雜彈，大珠小珠落玉盤」的琵琶聲固然好聽，但是 「此時無聲勝有聲，... 曲終收撥當心畫 」的突然無聲卻更令「江州司馬青衫溼」，難怪克莉斯緹娜•羅塞蒂(Christina Rossetti)說:「沈默比任何的音樂都更悅耳」。

「枕前淚共階前雨，隔個窗兒滴到明」(聶勝瓊的詞) ，「我的聲音像沈默的雨滴ㄧ樣的落下」(「沈默之聲」的歌)，聽! 腎臟在說話!

真實的美感

我在念高中的時候, 大約每個月回家一次(請不要怪我, 那時候的我還無法了解父母親盼望子女回家的心情), 有時候會遇見念醫學院的大哥, 他總是會興高采烈(也帶點炫耀的)地跟我講述人體解剖學, 每次不等他講完, 我都會迫不及待的問他:「你現在看到的人是不是骨骼、肌肉、神經、內臟的集合? 那麼美麗是什麼?」, 他卻笑而不答。

後來我自己也念了醫學院, 第一次上完解剖學實驗之後的午餐, 我竟不敢吃肉, 心裡也出現了當時問大哥的那句話, 但是仍然找不到答案。後來我在念病理學的時候, 念到了許多疾病, 也看到了(「醜陋的」)病理圖譜, 心理面充滿了恐懼感, 當時不能了解的是為什麼有那麼多的疾病, 但是大部分的人卻都照常過日子, 而且都不在乎也活得好好的?

愛美是女人的天性, 愛看美女則是男人的天性: 希臘神話中的Eris(不和、混沌女神)因為沒有被邀請參加婚禮, 憤而丟下一顆上面寫著「給天下最美的女人」的金蘋果, 雅典娜、維納斯、希拉三位女神便請巴里斯從三位之中選擇「天下最美的女人」, 三位女神分別以戰功、海倫(希臘的美女)、王位等誘惑, 結果巴里斯選擇了海倫, 後來卻引起了特洛伊戰爭。

美麗是什麼? 有的字典上說是「漂亮」 , 但是漂亮是什麼? 那本字典卻又說是「美麗」, 因此希臘哲學家柏拉圖說: 「美即美自身」，每一個人都知道美麗是什麼, 但是卻無法對它下定義。 莎士比亞的「馬克白」中的三位女巫說:「美麗就是醜陋, 醜陋就是美麗」: 因為大家都知道稍有瑕疵的水晶才會折射更美麗的光線, 而美麗的天鵝也曾經是醜小鴨。「荷盡已無擎雨蓋, 菊殘猶有傲霜枝」: 菊花的美麗與芳香是嚴酷的冬天換來的。今年的諾貝爾生理醫學獎得主日本的山中(Yamanaka)伸彌在當整型醫生的時候, 他的笨手笨腳被他的同事嘲笑是「邪魔中(Jamanaka)」, 但是他卻以誘導幹細胞的基礎研究而得獎: 醜陋的技術卻孕育了美麗的發現。

莎士比亞的哈姆雷特在墓園看到從小看他長大的弄臣的遺骸的時候忍不住說:「這顆頭顱曾經掛著我不知親吻過多少次的嘴唇, 你的笑話現在在那裏? 你的嬉戲呢? 你的歌曲呢? 我將把你帶到女友的閨房, 請她化妝厚達一吋, 讓她開懷笑吧!」: 再美麗的化妝也不能掩蓋每個人有一天都會變成骨骸的事實。美國諾貝爾物理學獎得主理察費曼(Richard Feynman, 「你管別人怎麼想」的主人翁)有一位藝術家的朋友, 每次都嘲笑他不懂什麼是美麗, 因為當他看到一朵花的時候, 會想到那朵花的原子、量子以及基本粒子的物理運動, 但是費曼卻說他心目中的美麗是更深層(不膚淺)的, 因為他看到的是美麗的本質; 莎士比亞的詩:「美若再有真加給它溫馨的裝潢看起來要更美; 玫瑰花很美，但我們覺得它更美，因為它吐出一縷甜蜜的芳香」, 朱麗葉對羅密歐說:「名字是什麼? 玫瑰花如果不叫玫瑰花還是一樣的芳香, 羅密歐如果不叫羅密歐, 你的美麗的本質還是不會改變的」。

「美麗的事物是永恆的喜悅」(濟慈)，現在當我看見美女的時候, 除了看見她 (脂粉下) 的外在美, 也看見了她(真實)的內在美, 美國女詩人艾米莉•迪金森(Emily Dickenson)說:「美與真共埋一處, 我們隔室長談, 直至青苔攀上我們的嘴唇, 並掩去我們的名字」:美麗需要真實妝扮, 假花不如真花。

以後當有人問我醫生懂不懂什麼是美麗的時候, 我會跟他說:「美即真, 真即美」(濟慈)。

正確度與精確度

我們用正確度(accuracy)與精確度(precision)來評估測量的用處。
正確度又稱為效度(validity)，亦即測量值與真值(金標準，例如腎絲球過濾率的金標準是菊糖廓清率)間符合的程度，測量值與真值間的差距稱為誤差，誤差有兩種: 隨機誤差與系統性誤差(又稱為偏差，bias)，當許多測量值的平均值等於真值時稱為「正確的測量 」，亦即「不偏的測量」(雖然有隨機誤差) ; 相反的當許多測量值的平均值不等於真值時稱為「不正確的測量」，亦即「有偏差的測量」(有系統性誤差)。

精確度又稱為信度(reliability)，亦即重複測量值的再現度或變易度，ㄧ個高效度但是低信度的測量是沒有用處的，ㄧ個低效度但是高信度的測量也是沒有用處的，可惜的是效度愈高的測量往往信度愈低，而效度愈低的測量往往信度愈高(稱為「偏差-變易交換」)，因此我們必需要在效度與信度之間取得ㄧ個平衡。

理想狀況是我們能同時評估正確度與精確度，但是當我們沒有「金標準」時，只能用精確度來評估測量的用處，例如床邊公式的精確度比收集尿液的肌酸酐廓清率要高，因此床邊公式比較有用。

「天下沒有白吃的午餐」，高效度的代價是低信度，高信度的代價是低效度。

美麗的理論與醜陋的事實

達爾文剛發表進化論時，許多人都嘲笑他是ㄧ隻醜陋的猴子，但是湯瑪斯·赫胥黎(Thomas Huxley，英國生物學家，因為捍衛達爾文的進化論而被稱為「達爾文的鬥牛犬」) 說:「美麗的理論被醜陋的事實謀殺是科學的ㄧ大悲劇」。

在MDRD公式發明以前，醫生時常會用肌酸酐廓清率來測量腎功能(腎絲球過濾率)，測量肌酸酐廓清率的標準方法是收集ㄧ天的尿液，再由血液與尿液肌酸酐及尿量來計算肌酸酐廓清率，但是這種方法比較麻煩，因此醫生也會用 Cocroft-Gault 床邊公式來估計。

每次當我問學生用那ㄧ種方法測量腎功能比較正確時，大部分學生的回答都是收集ㄧ天尿液的方法，但是臨床實際上卻是床邊公式比較正確，因為每ㄧ種檢驗都有誤差，床邊公式的誤差只有血液肌酸酐(性別、年齡、體重的誤差是很小的)，而收集ㄧ天尿液的誤差卻有血液與尿液肌酸酐及尿量，因此學生的回答在考試時是正確的，但是在臨床上卻是錯誤的。

表面上美麗的肌酸酐廓清率似乎被醜陋的床邊公式謀殺了，但是莎士比亞的「馬克白」中的三位女巫說:「美麗就是醜陋，醜陋就是美麗」: 醜陋的事實是人類的祖先是猴子祖先的近親，醜陋的事實是床邊公式才是正確的。

「好膽固醇」與「壞膽固醇」

我在當住院醫生的時候，偶而會遇見因為動脈硬化而全身血管栓塞的病人，當時的醫界已經知道高膽固醇是主要的致病因素，但是當時的降膽固醇藥物不是效果不好就是副作用太大，因此當時的醫生對於這些病人愛莫能助。

美國有兩位醫生麥可·斯圖亞特·布朗(Michael Stuart Brown)與約瑟夫·里歐納德·戈爾茨坦(Joseph Leonard Goldstein )因為研究遺傳性高膽固醇血症發現低密度脂蛋白受體，並因而獲得1985年的諾貝爾生理學醫學獎，這是這個獎項頒給臨床醫生極少見的特例。

日本三共製藥的遠藤章在 1973 年由黴菌萃取物發現了statin類的物質，但是因為毒性太大而不能當成藥物，美國的默克藥廠知道這個消息後，便派人去日本學習，接著在 1987 年便由另外ㄧ種黴菌萃取出第ㄧ個上市的 statin 類藥物，此藥也成為有史以來最成功的藥物之ㄧ。

2013美國膽固醇治療指引(利用實証醫學)建議有四種人(40-75歲)需要用(中或高強度的)statin治療: 動脈硬化性心血管疾病(冠心病、週邊動脈疾病、中風)、低密度膽固醇>190 mg/dL、糖尿病、動脈硬化性心血管疾病十年危險可能性>7.5%，但是並沒有針對高密度膽固醇或三酸甘油酯治療的建議。

「降膽固醇藥物」顧名思議能降膽固醇，事實上前ㄧ版的美國膽固醇治療指引也建議低的血液低密度膽固醇值是 statin 類藥物治療的目標，但是 2013  美國膽固醇治療指引並沒有低密度膽固醇的治療目標值(亦即不需要追蹤低密度膽固醇值)，這是因為這ㄧ版的指引只有採用最嚴格的隨機分派控制臨床試驗的結果。

每ㄧ個人都喜歡好的而不喜歡壞的，但是「好膽固醇」(高密度膽固醇)並不是因為其中的膽固醇有好處，而是因為高密度膽固醇能清除動脈壁過多的膽固醇，「壞膽固醇」(低密度膽固醇)並不是因為其中的膽固醇有壞處，而是因為低密度膽固醇能讓動脈壁堆積過多的膽固醇。

英國唯美主義作家奧斯卡·王爾德(Oscar Wilde) 說:「區分好人與壞人是荒謬的，世上只有有趣的人和無聊的人」: 降膽固醇藥物治療時，區分「好膽固醇」與「壞膽固醇」是荒謬的，世上只有需要治療的人和不需要治療的人，但是治療的目標不是膽固醇，而是心血管疾病。