關於牛奶與蜜

聖經記載上帝在西奈山向摩西說他將會帶領猶太人離開埃及，前往「流著奶與蜜」的「應許地」（迦南美地），亦即現在的以色列和巴勒斯坦，可見在三千年前人類已經會喝奶（牛奶、羊奶）和蜜了。牛奶富含飽和脂肪酸，蜜富含醣類。

最近 50 年的飲食指南建議要吃低脂肪（限制飽和脂肪酸）、低膽固醇飲食（每天小於 300 毫克，要注意的是飽和脂肪酸也會被代謝成膽固醇）。但是低脂肪飲食往往被高醣（尤其是精緻食物和甜食中的果糖）飲食取代，造成了現代人肥胖的流行病。因此美國最新的飲食指南已經取消了對於膽固醇攝取量的限制（例如：可以吃蛋黃），而脂肪攝取量也提高到 20-35%，但是仍然限制飽和脂肪酸至小於 10%。

至於醣類的總量並無限制，雖然要限制精製糖小於 10%。台灣目前的飲食建議（正常體重/中度工作量）是熱量每天每公斤體重 35 大卡，其中醣類佔 50-60%、脂肪 20-30%（盡量吃多元不飽和脂肪酸 PUFA，例如：植物油；避免反式脂肪）、蛋白質 10-20%。

但是「飽和脂肪酸和膽固醇會造成心血管疾病（CVD）」的觀念最近受到了挑戰：美國 1968-1973 的明尼蘇達冠心症實驗是一個至今最大規模（N = 9423）的雙盲隨機對照臨床試驗，研究者利用塵封的原始資料重新分析的結果在 2016 年發現 PUFA 雖然能降低血中膽固醇濃度，卻會增加 CVD 和死亡率，而且膽固醇降低愈多，死亡率愈高。有趣的是 2018 年有一篇統合分析（不包括以上的研究）發現 PUFA 能稍微降低 CVD，可見一個大規模的臨床試驗比統合分析更有價值。

另外「高脂肪飲食會造成 CVD」的觀念在最近也受到了挑戰：2017 年有一個前瞻性世代研究發現高脂肪飲食（包括飽和脂肪酸、單元/多元不飽和脂肪酸）與低死亡率有關，高醣飲食卻與高死亡率有關，甚至高飽和脂肪酸飲食能降低中風的風險。2018 年有一個前瞻性世代研究則發現高醣與低醣飲食都與高死亡率有關，而最佳的醣類比率是 50–55% 。但是這些觀察性研究並無法釐清是否有因果關係，因此我們需要臨床試驗來「一錘定音」。

2018 年的 PREDIMED 臨床試驗發現地中海飲食（多吃蔬菜、水果、全穀類、堅果類、豆類、魚類、橄欖油、紅酒，少吃甜食，以白肉取代紅肉）能預防有危險因素但無 CVD 者發生 CVD。2015 年臨床試驗的統合分析發現得舒飲食（多吃蔬菜、水果、全穀類、堅果類、豆類、低脂乳品，低鹽《每天小於 6 公克》，少吃甜食，以白肉取代紅肉）能改善高血壓和其他的 CVD 危險因素。

「流著奶與蜜」之處應該是一個人人都「好心」的地方。帶領猶太人離開埃及到「應許地」的是摩西和約書亞，帶領我們到「好心」（心臟很好）之地的是臨床試驗。但是我們仍然不知道脫脂奶是否比全脂奶更好，也不知道醣類和脂肪最適當的攝取量是多少：「Honey，你嚇到我了！我從前就聽說過你，我想知道得更多」（ABBA）。

關於牛奶與蜜，我想知道得更多。

「奧德賽的結局」

膽固醇、三酸甘油脂（TG）和魚油在心血管疾病（CVD）這個戰場的故事就像荷馬的史詩「奧德賽」一樣地精彩。

「低密度膽固醇（LDL-C）假說」認為 statin 純粹是經由降低 LDL-C 來改善 CVD；「statin 假說」認為 statin 是經由 statin 本身（與 LDL-C 無關的）的多元效果來改善 CVD，因為一直到 2017 年以前，所有非 statin 的降膽固醇藥物都失敗了，而所有降 TG 的藥物（fibrate、niacin）也都不能加強 statin 對於 CVD 的效果。

臨床試驗的二次分析發現 LDL-C 愈低愈能預防 CVD，但是 2013 年以前沒有任何臨床試驗設定 LDL-C 的治療目標，因此 2013 年美國心臟學會的治療指引取消了 LDL-C 的治療目標（70 mg/dL），並且認為 TG 是不重要的，但是這個觀點引起了很大的爭議。

針對急性冠心症（ACS）的病人，2015 年的 IMPROVE-IT（改善）臨床試驗發現 statin + ezetimibe 比單用 statin 更能降低主要 CVD（MACE，相對風險 0.936），二次分析則發現 LDL-C 愈低愈能預防 CVD。

針對穩定冠心症（CAD）的病人，2017 年的 FOURIER 臨床試驗發現 statin + PCSK9 抑制劑比單用 statin 更能降低 MACE（相對風險 0.85），二次分析則發現 LDL-C 愈低愈能預防 CVD。

針對 ACS 的病人，2018 年的 ODYSSEY Outcomes（奧德賽的結局）臨床試驗發現用 statin + PCSK9 抑制劑（LDL-C 的目標是 25-50 mg/dL）比單用 statin 更能降低 MACE（相對風險 0.85）及死亡率，這是世界上第一個直接證明 LDL-C 愈低愈能預防 CVD 的臨床試驗。以上這些試驗證明了「LDL-C 假說」是正確的。

已知 statin 能降低 25-35% 的 MACE，但是仍然有 65-75% 的殘餘風險。statin + PCSK9 抑制劑或是 statin + PCSK9 抑制劑則能降低 36-45% 的 MACE，但是仍然有 55-64% 的殘餘風險。

住在北極的愛斯基摩人很少有 CVD，因爲寒帶的深海魚油富含能抗發炎的 ω-3 多元不飽和脂肪酸（EPA、DHA）能降低血液的 TG，但是 DHA 會同時增加 LDL-C。

有一些小規模的臨床試驗發現魚油能預防 CVD，但是 2018 年的統合分析發現魚油（大部分是 EPA + DHA 1-4 g/d）預防或治療 CVD 是無效的。針對糖尿病且沒有 CVD（CVD 危險因素可有可無，statin 可用可不用）的病人（12% 的人 eGFR = 30-60），2018 年 ASCEND（N = 15480）臨床試驗發現用魚油（EPA + DHA） 1 g/d 初級預防 MACE 是無效的。針對沒有 CVD 的一般人（男性 ≥ 50 歲、女性 ≥ 55 歲）， VITAL 臨床試驗（N = 25871）發現用魚油（EPA + DHA） 1 g/d 初級預防 MACE 是無效的。

EPA（1 g/capsule）已經在美國獲准用於治療 TG ≥ 500 mg/dL 的病人。針對糖尿病且有一個 CVD 危險因素（男性 ≥ 55 歲/女性 ≥ 65 歲、抽煙、高血壓、HDL-C < 40 mg/dL《男性》或是 < 50 mg/dL《女性》、hsCRP > 0.3 mg/dL、Ccr 30-60 mL/min、視網膜病變、白蛋白尿、ABI < 0.9）的病人（初級預防，佔 30%）或是已經有 CVD 的病人（次級預防，佔 70%），而且正在使用 statin、LDL-C 40-100 mg/dL、TG 150-500 mg/dL，2018 年大規模的 REDUCE-IT 臨床試驗發現魚油（EPA）4 g/d 比單用 statin 更能降低 25% 的 MACE，亦即 EPA + statin 降低 MACE 的效果比 statin + PCSK9 抑制劑或是 statin + ezetimibe 都更好。

ASCEND 和 REDUCE-IT 會有不同結果的原因之一是因為後者 CVD 的風險比較高。亦即在預防 CVD 上面，魚油（尤其是 EPA）對次級預防和高風險的糖尿病人是有效的。但是對下列的人是無效的：非糖尿病的人、低風險的糖尿病人。要注意的是大部分的魚油是由鱈魚肝或鯊魚肝提煉而成，因此比較容易有污染的問題。

「美人魚」（安徒生童話）說人魚在滿 15 歲時都會被允許浮上海面去看一看陸地上的世界。ASCEND（上升）的結果讓世人誤解了魚油，就像王子不懂浮上海面的「美人魚」的心一樣：「每走一步路，她嬌弱的雙腳就像是一把刀正在把她的尾巴割開一樣，但是她感覺不到疼痛，因為她的心更痛：王子並不知道她是為了他才離開甜蜜的家。而且美人魚沒有眼淚，因此她只能感到更加痛苦」。REDUCE-IT（減少）的結果則證明了魚油仍是有用的，就像從泡沫變成空氣的「美人魚」的眼淚減少了她的痛苦一樣。

這種敗而不餒的精神就像奧德賽一樣：奧德賽在十年特洛依戰爭打贏後，在海上漂泊了十年，歷盡艱辛才回到了故鄉，最後他殺死了搶妻的人，並與妻子重新團聚。

這一趟魚油驚奇的旅程就像「奧德賽的結局」一樣。

「黃昏三鏢客」

從小我們就會區分好人與壞人，例如：哈利波特是好人，佛地魔是壞人。

高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的綽號是「好膽固醇」，因為它會把膽固醇輸送回肝臟代謝清除。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的綽號是「壞膽固醇」，因為它會把膽固醇沉積在動脈內皮細胞裏形成粥狀動脈硬化，並造成心血管疾病（CVD）。

膽固醇酯轉運蛋白（CETP）讓 HDL 裡的膽固醇轉換到極低密度脂蛋白 (VLDL) 和 LDL 上，而把 VLDL 和 LDL 裏的 TG 轉換到 HDL，因此 CETP 會增加 LDL-C、降低 HDL-C。

LDL-C 並不是直接測定，而是用公式計算的：總膽固醇（TC）-  HDL-C - 三酸甘油脂（TG）/5，但是如果 TG 大於 400 mg/dL，就不能使用這個公式。

肥胖、代謝症候群、糖尿病、慢性腎臟病等病人經常會有 LDL-C 正常卻有高的 CVD 危險性的情形，因此有人認為 non-HDL-C（TC 減掉 HDL-C：包括 LDL-C、small dense LDL-C、VLDL、乳糜微粒、remnant 等）比 LDL-C 更能預測 CVD。

但是「HDL-C 是好膽固醇」的觀念在最近受到了挑戰：在沒有 CVD 的人，HDL-C 愈低，CVD 的發生率愈高，但是已經有 CVD 的人沒有這種現象，而且低 HDL-C 與 CVD 的相關可能是經由肥胖、不運動、高血糖、抽煙等混淆變項。此外遺傳性低 HDL-C 的病人也沒有比較高的 CVD 發生率。

針對使用 statins 的病人，增加 HDL-C （並降低 TG）的藥物（例如：fibrates、菸鹼酸）並不能降低 CVD 或死亡率，雖然 fibrates 和菸鹼酸使用在無法使用 statins 的病人時能降低 CVD。statins 和 fibrates 的副作用都是肝功能異常、肌病變；菸鹼酸的副作用是增加血糖、臉部潮紅、肌病變、胃腸出血、感染、出血、皮疹等。

CETP 抑制劑（能增加 HDL-C，降低 TG）的故事曲折離奇：2007 年的臨床試驗發現 torcetrapib 會增加 CVD，2012 年及 2017 年發現 dalcetrapib 及 evacetrapib 都不能降低 CVD。但是 2017 年卻發現 anacetrapib 能降低 CVD，只是其效果可能是經由降低 non-HDL-C 而不是增加 HDL-C。

CETP 抑制劑成功的故事就像不死的三振和鳳凰的重生一樣：「即使已經三好球了，打者仍然不一定會被三振出局（例如：捕手未能接捕第三個好球時，打者仍能跑向一壘）」（美國棒球選手托尼·拉魯薩）；電影「哈利波特-火盃的考驗」描述哈利波特有一次在鄧不利多的辦公室裏看見了一隻病懨懨的鳳凰（「不死鳥」）在引火自焚後從灰燼中重生。

HDL-C 既不是好人，也不是壞人，只是一個過客。「我達達的馬蹄是美麗的錯誤，我不是歸人，是過客」（鄭愁予）：「HDL-C 是好膽固醇」和「CETP 抑制劑不能預防 CVD」的觀念都是美麗的錯誤。「區分好人與壞人是荒謬的，世上只有有趣的人和無聊的人」（奧斯卡·王爾德）。

電影「黃昏三鏢客（好人、壞人、小人）」描述三個蓄著鬍鬚的美國西部槍手爭奪南北戰爭時的黃金的故事。三個人在埋藏黃金的一個廣大墓地裏，圍成一個三角形決鬥，整整二分半鐘，大家緊張地用眼睛瞪著彼此，槍戰最後的結果是好人殺了壞人。

是否醫學裏也有「黃昏三鏢客」？好人是 statins 和 CETP 抑制劑，壞人是 LDL-C，小人是錯誤的偏見，黃金是「CVD 的預防」。

再見！糖果！哈囉！彩蛋！

復活節是基督教徒紀念耶穌基督被釘死在十字架後第三天復活的日子，有趣的是復活節島上的黴菌所分離出來的抗排斥藥雷帕黴素也提供給了器官移植病人ㄧ個復活的機會。

復活節兔的籃子裏有糖果和彩蛋，糖果裏有果糖，彩蛋裏有蛋白和蛋黃。最近五十年的飲食指南建議要吃低脂肪、低膽固醇飲食(例如：不可以吃蛋黃)，但是低脂肪飲食往往被高糖(尤其是精緻食物和甜食中的果糖)飲食取代，造成了現代人肥胖的流行病。

我在大學念生化學的時候，脂質代謝是我最討厭的ㄧ堂課，因為那是最困難、枯燥、乏味的，上課時老師所說的內容我幾乎全部都忘記了，只有其中的一句話我到現在都還記得很清楚：飲食中的膽固醇並不影響血液的膽固醇。

後來 1985 年的諾貝爾生理學醫學獎頒給因為研究遺傳性高膽固醇血症而發現低密度脂蛋白受體的兩位美國醫生麥可·斯圖亞特·布朗與約瑟夫·里歐納德·戈爾茨坦，這是這個獎項頒給臨床醫生極少見的特例。

後來我當了內科住院醫師，有ㄧ次去高雄市的圓山飯店去參加一場心血管疾病研討會，其中有ㄧ場是討論低密度(壞的)膽固醇和高密度(好的)膽固醇，結論是說低密度膽固醇愈低愈好，高密度膽固醇則是愈高愈好，後來降低密度膽固醇的 statin 類藥物在 1987 年上市，提升高密度膽固醇的藥物也在數年後陸續上市。

後來(2013 年)美國膽固醇治療指引建議有四種人(40-75歲)需要用 statin 治療: 動脈硬化性心血管疾病、低密度膽固醇>190 mg/dL、糖尿病、動脈硬化性心血管疾病十年危險可能性>7.5%，但是並沒有針對高密度膽固醇或三酸甘油酯治療的建議，而且仍然沿用以前的飲食指南。

最新的美國飲食指南建議要限制飽和脂肪和反式脂肪，但是並不需要限制膽固醇，雖然高膽固醇食物大部分都含有高飽和脂肪(除了蛋黃和某些貝類以外)，此外也要限制精緻食物和甜食中的果糖：早知道我們當初就要認真的聽生化學老師的話了。

再見！糖果！哈囉！彩蛋！

「好膽固醇」與「壞膽固醇」

我在當住院醫生的時候，偶而會遇見因為動脈硬化而全身血管栓塞的病人，當時的醫界已經知道高膽固醇是主要的致病因素，但是當時的降膽固醇藥物不是效果不好就是副作用太大，因此當時的醫生對於這些病人愛莫能助。

美國有兩位醫生麥可·斯圖亞特·布朗(Michael Stuart Brown)與約瑟夫·里歐納德·戈爾茨坦(Joseph Leonard Goldstein )因為研究遺傳性高膽固醇血症發現低密度脂蛋白受體，並因而獲得1985年的諾貝爾生理學醫學獎，這是這個獎項頒給臨床醫生極少見的特例。

日本三共製藥的遠藤章在 1973 年由黴菌萃取物發現了statin類的物質，但是因為毒性太大而不能當成藥物，美國的默克藥廠知道這個消息後，便派人去日本學習，接著在 1987 年便由另外ㄧ種黴菌萃取出第ㄧ個上市的 statin 類藥物，此藥也成為有史以來最成功的藥物之ㄧ。

2013美國膽固醇治療指引(利用實証醫學)建議有四種人(40-75歲)需要用(中或高強度的)statin治療: 動脈硬化性心血管疾病(冠心病、週邊動脈疾病、中風)、低密度膽固醇>190 mg/dL、糖尿病、動脈硬化性心血管疾病十年危險可能性>7.5%，但是並沒有針對高密度膽固醇或三酸甘油酯治療的建議。

「降膽固醇藥物」顧名思議能降膽固醇，事實上前ㄧ版的美國膽固醇治療指引也建議低的血液低密度膽固醇值是 statin 類藥物治療的目標，但是 2013  美國膽固醇治療指引並沒有低密度膽固醇的治療目標值(亦即不需要追蹤低密度膽固醇值)，這是因為這ㄧ版的指引只有採用最嚴格的隨機分派控制臨床試驗的結果。

每ㄧ個人都喜歡好的而不喜歡壞的，但是「好膽固醇」(高密度膽固醇)並不是因為其中的膽固醇有好處，而是因為高密度膽固醇能清除動脈壁過多的膽固醇，「壞膽固醇」(低密度膽固醇)並不是因為其中的膽固醇有壞處，而是因為低密度膽固醇能讓動脈壁堆積過多的膽固醇。

英國唯美主義作家奧斯卡·王爾德(Oscar Wilde) 說:「區分好人與壞人是荒謬的，世上只有有趣的人和無聊的人」: 降膽固醇藥物治療時，區分「好膽固醇」與「壞膽固醇」是荒謬的，世上只有需要治療的人和不需要治療的人，但是治療的目標不是膽固醇，而是心血管疾病。