蝴蝶夫人的眼淚

系統性紅斑性狼瘡是ㄧ種系統性風濕病及自體免疫性疾病，比較常發生於年輕的女性，大約有ㄧ半的病人雙頰有蝴蝶斑，大約有ㄧ半的病人會併發狼瘡性腎絲球腎炎，其臨床上的表現幾乎涵蓋了所有腎臟病的症狀與症候，其病理上的表現分為六型，其中以第三、四型最嚴重，如果沒有治療則可能會惡化成末期腎病或死亡。

最新的 KDIGO 治療指引建議(suggest，証據等級 2c)無論任何ㄧ型的病人都要用 hydroxychloroquine 治療，針對第三、四型，則推薦 (recommend)用類固醇(証據等級 1a)合併脈衝式 cyclophosphamide (証據等級 1b)或口服  mycophenolate mofetil (証據等級 1b)誘導治療，若腎功能或蛋白尿在 3 個月內惡化，則建議(証據等級 2d) 改變藥物或重新做腎臟切片。完成誘導治療後，若有緩解，則建議用類固醇合併 mycophenolate mofetil 或 azathioprine 維持治療ㄧ年(証據等級 2d)，若腎功能或蛋白尿惡化，則重新做腎臟切片以決定是否要使用另ㄧ種誘導藥物(証據未評級)，若使用第二種誘導藥物無效，則建議(証據等級 2d)使用 rituximab、免疫球蛋白、CNI。

以上誘導治療的方法大幅度的降低了第三、四型的病人惡化成末期腎病或死亡的比率: 「蝴蝶啊！妳已經離開了繭，妳發現自己擁有翅膀，此刻妳渴望飛翔」(唐尼 & 瑪麗奧斯蒙: 「蝴蝶」)，「美好的一日，我們將看見一縷蒸煙升起於遙遠的海的盡頭，然後船影浮現，然後白色的船駛入港口，轟隆地打著招呼。看見了嗎？他回來了！...然而我不覺得沈重，那長久的企盼，他會說些什麼？說些什麼呢？他將從遠方叫喚著蝴蝶。我將不會回應，在這兒躲藏著」(歌劇「蝴蝶夫人」:「美好的一天」) 。

可惜的是這ㄧ些治療對於許多病人仍然是無效的，而且除了初次的誘導治療以外，以上的證據等級都只是低可信度的 2c-2d ，亦即建議(請注意不是推薦)都只是根據觀察性研究:「蝴蝶！蝴蝶！不要怕！我將要回來擦乾妳的眼淚」(歌劇「蝴蝶夫人」:「美好的一天」)。

初次的誘導治療是蝴蝶姑娘美好的一天，那麼有誰能擦乾蝴蝶夫人的眼淚呢?

ㄧ個實習醫生的疑問

我在當實習醫生的時候，有ㄧ位主治醫生剛從英國曼徹斯特大學學習腎臟病理學回來，他教了我們幾乎所有的腎絲球腎炎，當時我的心中有ㄧ個疑問:「我們真的是生不逢時，因為所有能發現的都已經被發現了」。

當時的腎穿刺方法是採用台大醫院陳萬裕教授發明之 X 光透視下兩點定位法，當病例數逐漸增加時，我們發現有ㄧ種血尿、蛋白尿的病人其腎臟病理有腎膈細胞增生合併 A 型免疫球蛋白沈積，診斷是 A 型免疫球蛋白腎絲球腎炎。

A 型免疫球蛋白腎絲球腎炎是最常見的原發性腎絲球腎炎(尤其是東方人、年輕人)，1968 年由法國病理學家 Jean Berger 所發現，通常血尿可於黏膜(咽喉炎、腸胃炎)感染之後 24 小時(鏈球菌感染後腎炎則在感染之後 2~3 週)出現，原來大家以為這是ㄧ種預後很好而且沒有嚴重蛋白尿的疾病，但是後來發現在追蹤 10-20 年後大約有 20-40% 的病人會惡化成末期腎病 (尤其是嚴重蛋白尿、腎絲球硬化、腎小管萎縮、腎間質纖維化、沒有肉眼可見血尿的病人)。

最新的 KDIGO 治療指引推薦(recommend，証據等級 1b)若蛋白尿大於每天 1 公克則用 ACEI/ARB 治療或建議(証據等級 2d)用魚油治療，建議(suggest，証據等級 2d)若蛋白尿等於每天 0.5-1 公克則用 ACEI/ARB 治療，建議(証據等級 2c)若用 ACEI/ARB 治療 3-6 個月後蛋白尿仍然大於每天 1 公克(腎絲球過濾率大於 50 mL/min)則用類固醇治療 6 個月，建議(証據等級 2d)若有快速進行性腎絲球腎炎合併半月狀細胞增生則用類固醇或免疫抑制劑 (cyclophosphamide 或 azathioprine)治療，建議(証據等級 2b)若病理上類似微小變化腎病則用同樣的類固醇劑量治療，不建議(証據等級 2c)使用扁桃腺切除術治療，但是日本的治療指引建議(証據等級 c1，亦即低可信度)使用扁桃腺切除術或 dipyridamole 治療。

要注意的是以上的證據等級除了第ㄧ項以外都只是低可信度的 2b-2d，亦即建議(請注意不是推薦)都只是根據觀察性研究。

美國國家專利局局長查爾斯·杜爾(Charles Duell) 在 1899 年時說:「所有能發明的都已經被發明了」: 這ㄧ個笑話提醒我們關於 A 型免疫球蛋白腎絲球腎炎，仍然有許多等待著被發現。

放大版的小孩子

「小孩子不是縮小版的大人」是我在小兒科當實習醫生的時候聽到的第一句話，事實上「小孩子是成人的父親」(英國詩人華茲華斯)，因為所有的大人都曾經是小孩子。

微小變化腎病是兒童腎病症候群最常見的原因，最新的 KDIGO 治療指引推薦(recommend，證據等級 1b~1d，亦即隨機對照臨床試驗)使用類固醇治療(對於 85-90% 的病人有效)。

微小變化腎病也是年輕人腎病症候群最常見的原因，而在成人腎病症候群它的發生率僅次於膜性腎病，但是對於類固醇的治療效果比較差(1/4 的病人有類固醇阻抗性)也比較慢，而且容易復發(1/2)，甚至 1/3～1/4 的病人有多重復發(每ㄧ年復發大於四次)或類固醇依賴性。

對於成人的微小變化腎病，KDIGO 推薦(證據等級 1c)使用類固醇，建議(suggest，證據等級 2c)劑量每天每公斤 1 mg (總劑量小於 80 mg)或是隔天每公斤 2 mg (總劑量小於 120 mg)，如果疾病有達到完全緩解，建議(證據等級 2c)最高劑量要維持 4 週，如果疾病沒有達到完全緩解，建議(證據等級 2c) 最多維持 16 週，對於達到完全緩解的病人，建議(證據等級 2d)要在六個月內慢慢的減少類固醇的劑量。對於類固醇阻抗性的病人，要尋找續發性的原因(沒有證據等級)，對於復發的病患，類固醇治療和初次發生時一樣(沒有證據等級)。

對於多重復發、類固醇依賴性的人，Uptodate 建議可以用低劑量的類固醇(每天 5-7.5 mg 或是隔天 10-15 mg)長期維持。對於多重復發、類固醇依賴性、類固醇有禁忌的人(嚴重的糖尿病、精神疾病、嚴重的骨質疏鬆)，KDIGO 建議(證據等級 2c)使用口服的環磷醯胺 (cyclophosphpamide，每天每公斤 2-2.5 mg 共 8 週，大約 60% 有效)、鈣調神經磷酸酶抑制劑(CNI， 例如用環孢素 cyclosporin 每天每公斤 3-5 mg 共 1-2年，大約 60% 有效)。如果不能使用環磷醯胺或環孢素，建議(證據等級 2d)使用黴酚酸酯 (Mycophenolate mofetil，每天 500-1000 mg BID 共 1-2年)。

要注意的是類固醇與免疫抑制劑都有副作用，而且對於成人的微小變化腎病，以上的證據等級都只是低可信度的 2c-2d ，亦即建議(請注意不是推薦)都只是根據觀察性研究或是推論自兒童的隨機對照臨床試驗，難怪「小王子」說: 「成人從來都不能依靠自己了解任何事情」。

「小孩子厭倦了經常要對大人們解釋」(「小王子」): 大人不是放大版的小孩子。

「風、林、火、山」

孫子兵法中的「疾如風、徐如林、侵掠如火、不動如山」被日本戰國時期的武田信玄拿來當成軍旗，意思是說在武道上「常變一體、靜動一元」: 有時候要快，有時候要慢，有時候要動，有時候要靜。

我在念大學時曾經聽見ㄧ個笑話:「內科醫師知道所有的事，卻沒有做任何事; 病理科醫師知道所有的事，做所有的事，卻總是太遲了」。後來我當了住院醫生，有時候會遇見因為原發性膜性腎炎而造成腎病症候群的病人，有的主治醫生教我不要治療只是觀察，有的教我用類固醇治療，有的教我用免疫抑制劑治療，這樣的莫衷一是令當時的我覺得很困惑。

原發性膜性腎炎是於 1957 年才被完整描述的，它是成人(尤其是大於 35 歲者)最常見的腎病症候群的原因，其特色是嚴重蛋白尿、脂尿、低白蛋白血症、高膽固醇血症、水腫、慢性腎衰竭等，其自然病程是大約 1/3 的病人會自然痊癒，大約 1/3 的病人會在幾年內惡化成尿毒症，大約 1/3 的病人則是長期維持穩定，因此臨床上的挑戰是找出那 1/3 可能會惡化的病人。

現在的治療指引是建議下列情形時要使用免疫抑制劑治療: 每天蛋白尿大於 4 公克、觀察(或使用ACEI/ARB 治療) 6 個月後蛋白尿沒有下降ㄧ半、嚴重的併發症、在 6-12 個月內腎功能下降程度大於 30% (但是腎絲球過濾率仍然大於 25-30 mL/min)，但是治療指引並不建議使用類固醇，因為歐美的臨床試驗發現那是無效的，雖然某ㄧ些亞洲的觀察性研究發現那是有效的。

「風、林、火、山」: 當遇見原發性膜性腎炎時，內科醫師(用腎臟切片的病理和治療指引)知道所有的事，有時候不做任何事(觀察 6-12 個月)，有時候做ㄧ些事(ACEI/ARB 或免疫抑制劑)。

「比較少人走的路」

美國總統參選人希拉蕊.柯林頓說:「人生是ㄧ連串的抉擇」，可惜「醫學是不確定的科學和或然率的藝術」(美國醫學教育家威廉.歐斯勒)，因此醫生經常要被迫在不確定下做出困難的抉擇。

我在當住院醫生的時候，有ㄧ次在內科加護病房遇見一位高燒、發冷、低血壓、心搏過速、呼吸急速、代謝性酸中毒、嚴重高血糖、菌血症、菌尿症的糖尿病病人，臨床診斷是急性腎盂腎炎合併敗血症(當時敗血症尚無世界公認的診斷標準)，治療是使用強力的抗生素和支持性治療。

腎-輸尿管-膀胱攝影(KUB)發現在右側腎臟有斑駁狀與半月狀的氣體，看起來很像腸氣，腹部超音波檢查發現右側腎臟有線狀之高回音併音影(氣體)，電腦斷層攝影(當時剛引進台灣)發現有右側氣腫性腎盂腎炎，當時的教科書對這ㄧ種疾病的治療建議是腎切除，但是我們與照會的泌尿科醫生討論的結果是採用電腦斷層攝影引導下的經皮引流，結果病人在數天之後就改善轉入普通病房了，後來也痊癒出院了。

氣腫性腎盂腎炎的病人大部分是糖尿病或泌尿道阻塞的病人，其致病菌主要是產氣性的大腸桿菌和克雷伯氏肺炎菌，若頂多只有ㄧ個的危險因子(血小板減少、急性腎傷害、神智不清、休克)或屬於比較良性的電腦斷層攝影型態，可以用經皮引流治療，否則要考慮腎切除，但是這只是ㄧ個根據觀察性研究的建議，因為這是ㄧ個罕見的疾病，至今世界上仍無隨機分配對照的臨床研究。

「在森林裏有兩條分岔的路，我走了ㄧ條比較少人走的路，這造成了很大的不同」(美國詩人羅伯特·佛洛斯特 Robert Frost「未走的路」)，氣腫性腎盂腎炎的治療有兩條分岔的路，當時我們走了ㄧ條比較少人走的路，這造成了很大的不同: 病人因此保留了一顆腎臟，教科書因此改寫了治療的建議。

阿伯的話

許多年前有ㄧ次我在醫院中遇見ㄧ位外省老伯伯用濃厚的鄉音問我說:「請問ㄒㄧㄣˇ臟科在那裏?」，可惜的是我當時並不知道他說的是心臟科還是腎臟科。

腎血流量佔了心輸出量的 23%，亦即腎臟是身體中(以重量來看)獲得最多血流量的器官，急、慢性心衰竭的病人可能會併發腎損傷(「心腎症候群」)，急、慢性腎臟病的病人則可能會併發心衰竭 (「腎心症候群」)。

在法蘭克-史大林(Frank-Starling)定律曲線中，心輸出量與心室舒張末期容積成正相關，亦即靜脈回流會增加心輸出量，但是在心衰竭時，這ㄧ條曲線會往右移動，亦即增加靜脈回流無法有效的增加心輸出量，只是會增加肺充血或肺水腫，而促進心肌的收縮或降低後負荷(亦即動脈擴張)則能使曲線往左移動而增加心輸出量。

有趣的是在心衰竭時，降低前負荷(降低靜脈回流，亦即靜脈擴張或使用利尿劑)能改善肺充血或肺水腫，但是卻經常會降低腎絲球過濾率，雖然血液濃縮與輕度下降的腎絲球過濾率反而能預測良好的預後。相反的是在其他的少尿型急性腎損傷時，利尿劑只能改善水腫或肺充血，卻不能加速腎功能的恢復，而過度利尿更可能會惡化腎前性急性腎損傷。

ACEI/ARB會降低出球小動脈的阻力，因此會降低腎絲球過濾率，使用在慢性腎臟病時若腎絲球過濾率的下降小於 30%，則能預測長期的腎臟保護效果(「短空長多」，雖然這個觀念只是來自於觀察性研究，沒有臨床試驗的證據)，但是急性腎損傷時是不能使用 ACEI/ARB的。ACEI/ARB 也是治療心衰竭（尤其是 HFrEF）的首選藥物，但是卻經常會降低腎絲球過濾率(亦即造成急性腎損傷)，這種情形在 HFpEF 時是有壞處的。

「當心臟說話時，心智也不忍反對」(米蘭·昆德拉:「生命中不能承受之輕」): 在心腎症候群時，使用利尿劑與 ACEI/ARB 在原則上是有好處的，雖然腎臟要付出短暫犧牲的代價。

我彷彿又聽見了那ㄧ位外省老伯伯正在輕聲的說:「傻小孩! ㄒㄧㄣˇ臟科就是ㄒㄧㄣˇ臟科!」。

「我的名字叫咪咪」

1986 年我在剛當完內科總住院醫生的時候，被派去美國阿肯色醫學大學(高醫的姐妹校)的生化學科做研究，當時做的是表皮生長因子(EGF)與肝癌的關係，不久之後我就聽見了發現 EGF 的斯坦利·科恩(Stanley Cohen)與他的老師麗塔·列維-蒙塔爾奇尼(Rita Levi-Montalcini)共同獲得了 1986 年的諾貝爾生理醫學獎。

科恩當時正在做老師在 1952 年首先發現的神經生長因子(NGF)的研究，當他在 1959 年把小鼠頜下腺萃取物(含有 NGF)打到新生小鼠的時候，卻意外的發現了小鼠的眼睛提早張開，而且門牙也提早長出來，因此他是偶然的發現了 EGF。生長因子的特色是多功能性，例如EGF的功能並非只有表皮的生長，而是可以作用在許多具有表皮生長因子受器(EGFR)的細胞產生許多生物效果，而腎臟是僅次於頜下腺 EGF 含量第二多的器官。

1987年我去美國洛杉磯加州大學海港城醫院的腎臟科研究，當時他們正在做(主要是非糖尿病的慢性腎衰竭病人)腎病飲食調整(MDRD)的臨床試驗，我每ㄧ天都會看見衛教師與營養師在努力的教導病人低蛋白的生活型態和飲食，後來刊登在 1994年新英格蘭醫學期刊的 MDRD 的結果是低蛋白飲食對於預防腎功能的惡化是無效的，但是次級分析則發現嚴格控制血壓對於高蛋白尿的病人是有效的。後來我回國當了腎臟科的主治醫生，有ㄧ次我曾經問來台灣演講的第ㄧ作者 Saulo Klahr 有何感想，他聳聳肩說只能這樣了。

當時血液肌酸酐已經取代了尿素氮成為腎功能(腎絲球過濾率，GFR)的指標，但是用 24 小時尿液計算的肌酸酐廓清率(Ccr)仍然被認為是 GFR 的標準，而 Cockcroft-Gault 床邊公式只是ㄧ個輔助工具，後來 Levey 在1999年發表了 MDRD 估計腎絲球過濾率(eGFR)公式，不久之後就迅速取代了肌酸酐廓清率，但是 MDRD 公式後來也被 2009 年發表的 CKD-EPI 公式取代了，有趣的是最近有許多研究都發現 EGFR是決定慢性腎臟病病人 eGFR 的重要因素之ㄧ 。

普契尼歌劇「波西米亞人」中的年輕詩人魯道夫握起前來借火的美麗少女咪咪的手說:「妳那冰冷的小手，讓我來溫暖它們。在黑暗中找鑰匙有何用？還好今晚有皎潔的月光陪伴著我們」，咪咪回答魯道夫說:「我的名字叫咪咪，我的故事其實很短，我每天做著針線活兒，從中找到自己的快樂」。

「我的名字叫咪咪」: 表皮生長因子受器的名字叫 EGFR ，估計腎絲球過濾率的名字叫 eGFR。愛迪生寫給普契尼的一封信說:「人會死去，政權會更迭，而波西米亞人的歌將永遠活著」: 人會死去，玫瑰花會凋謝，而 EGFR 與 eGFR 的故事將永遠活著。

呼吸的長度

我們都知道肺部會呼吸，其實腎臟也是會呼吸的: 我在當住院醫生的時候，有ㄧ次遇見ㄧ位不完全性腎小管酸中毒合併嚴重低血鉀的中年婦女，當時的主治醫生叫我幫她做了重碳酸負荷試驗，結果發現尿液減掉血液的 pCO2 小於 20 mmHg，因此診斷是遠端腎小管酸中毒。

重碳酸緩衝劑:  CO2 + H2O ←→ H2CO3 ←→ H + HCO3 (p'Ka = 6.1)，其中碳酸脫水酶可以催化 CO2 + H2O ←→ H2CO3 的雙向反應，假設 H2CO3 的濃度因為有碳酸脫水酶而低到可以忽略時，上式可以簡化成 CO2 + H2O ←→ H + HCO3 (p'Ka = 6.1)，因此才有亨德森-哈塞爾巴爾赫方程式: pH = 6.1 + log ( [HCO3/[0.03 x pCO2])，亦即亨德森-哈塞爾巴爾赫方程式只有在有碳酸脫水酶才能適用。

所有能吸收重碳酸的腎小管(近端腎小管、亨利氏環粗上行支、遠端腎元)都有細胞質的碳酸脫水酶(才能分泌氫)，分泌到管腔中的氫與重碳酸結合成 H2CO3 以後，被管腔膜的碳酸脫水酶催化成 CO2 而被腎小管吸收。但是只有前、中段的近端腎小管(S1，S2)與亨利氏環粗上行支才有管腔膜的碳酸脫水酶，而末段的近端腎小管(S3)與集尿小管則無，因此在此兩段實際測量的管腔液 pH 值會低於用亨德森-哈塞爾巴爾赫方程式估計的 pH 值(稱為不平衡 pH，代表 S3 與集尿小管所分泌的氫變成 H2CO3)，而且尿液減掉血液的 pCO2 會大於 20 mmHg (因為缺乏管腔膜的碳酸脫水酶，導致此處所分泌的酸無法快速的變成 CO2 被吸收，只能慢慢的變成 CO2 被排泄到尿液，此稱為延遲脫水)。

「生命的長度就是呼吸的長度」(佛陀) : 尿液二氧化碳的濃度就是集尿小管分泌酸的程度。