年輕的魚

「把食物送入口中、提筆寫作、撫摸心愛的人，這些美好的事情，都要我們的雙手完成，但你可知道，讓我們長出手的基因，竟然改編自魚類形成鰭的基因」（「我們的身體裡有一條魚-35 億年的人類演化歷史」）。可見我們的祖先是ㄧ條勇敢爬上陸地的魚。

英國詩人濟慈的墓誌銘說:「此地長眠一個年輕人，他的名字是用水寫的」，其實每一個人的名字都是用水寫的。身體總水量佔體重的 60%，其中 20% 是細胞外液，其成分和古代海洋的成分幾乎一樣。細胞外液中的血漿佔血液容量的 55%，佔體重的 1/12。

高血量是血液容量以及細胞外液量過多，亦即身體總鈉量和總水量過多；低血量是血液容量以及細胞外液量不足，亦即身體總鈉量和總水量不足。單純身體總水量過多會造成低血鈉（但是沒有水腫），例如：SIADH。單純身體總水量不足（脫水）會造成高血鈉，例如：尿崩症。

水腫代表高血量，高血量會刺激心房利鈉蛋白質（ANP），但是腎病症候群（NS：蛋白尿每天大於 3.5 公克）病人的集尿小管對於 ANP 有阻抗性。針對 NS 病人水腫的機轉有兩個理論：「充滿不足」和「過度充滿」。

「充滿不足」理論認為 NS 病人的低白蛋白血症造成血液膠體滲透壓下降，因此會有低血量，並刺激交感神經、腎素-血管收縮素 II-醛固酮而造成高血量（雖然有效《動脈》血液容量仍然不足）及水腫、刺激抗利尿激素（ADH）而造成低血鈉。但是這個理論受到了挑戰：先天性無白蛋白血症者 80% 無水腫；NS 病人細胞間質液裏的膠體滲透壓也會下降而抵銷了血液膠體滲透壓下降的效果。

現在的醫界認為「充滿不足」只會出現在下列的病人：微小變化病（尤其是兒童）。這一些病人的特色是血清白蛋白小於 2 g/dL、FeNa < 0.2%、低血鈉、起立性低血壓、靜脈注射白蛋白有效、大量利尿劑可能會造成急性腎傷害（AKI）。

「過度充滿」理論認為 NS 病人腎小管中的胞漿素（這是一種蛋白酶，血液的胞漿素能促進血塊中的纖維蛋白溶解）能活化集尿小管的上皮鈉通道 ENaC，造成集尿小管過度吸鈉以及對於 ANP 的阻抗性。這一些病人的特色是血清白蛋白大於 2 g/dL、FeNa > 0.2%、腎功能比較差、血壓比較高、靜脈注射白蛋白無效、比較能忍受大量利尿劑。

日本 2014 年的臨床指引建議 NS 的成人不要使用白蛋白靜脈注射，除非休克或急性肺水腫。每天的蛋白質攝取量則是 0.8 g/kg (微小變化症) 或 1-1.1 g/kg (其他的病人)，其他的治療是低鹽飲食、臥床休息等。

針對利尿劑阻抗性者，可以加上遠端腎小管利尿劑（thiazide）、近端腎小管利尿劑（acetazolamide）、集尿小管利尿劑（spironolactone、amiloride）、連續靜脈輸注 furosemide（主要用在心衰竭的病人，但是仍有爭論）。

那麼 NS 到底是「充滿不足」還是「過度充滿」呢？這個問題就像「半杯水是一半滿的還是一半空的？」的問題一樣見仁見智，雖然專家意見認為大部分的 NS 病人是「過度充滿」的。至於你要不要相信在乎你自己的思考能力：「教育是當你把學校所學的全部忘光以後還剩下的東西」（愛因斯坦）。

當我們尋找水腫的原因時，心中最好不要存有任何定見，因為「當我們尋找時，眼睛只會看見尋找的東西，那麼我們就不能找到任何事物，因為我們只執著於標的物。但是尋找的意思應該是開放性的：心中沒有任何標的物」（「流浪者之歌」）、「如果我們知道我們是在幹什麼，那麼研究就不叫 “ research (再尋找)” 了」（愛因斯坦）。

兩條年輕的魚遇到一條老魚。老魚打招呼道：「早上好，孩子們。這水怎麼樣?」兩條年輕的魚繼續游了一會兒，終於，其中一條忍不住問另外一條：「什麼是‘水’?」（「莊子」）。

我們就像那兩條年輕的魚一樣。

「人間四月天」

「每一個人，都在等一個人」（「等ㄧ個人咖啡」）。有一些等待是沒有意義的，例如：「等待果陀」；有一些等待是有意義的，例如：IgA 腎炎的治療。

IgA 腎炎是世界上最常見的腎絲球腎炎（尤其是東亞的人），它的臨床指引推薦用 ACEI/ARB、降血壓藥物（目標是 130/80 mmHg）治療，不建議用扁桃腺切除手術治療（只有日本在用，而且都是小規模的臨床試驗）。至於魚油、維生素丁、類固醇/免疫抑制劑等是否有效則仍不確定。

用類固醇/免疫抑制劑治療的理由是 IgA 腎炎是由抗原-抗體（由 B 細胞變成的漿細胞產生的 IgA1）形成的免疫複合體刺激補體以及細胞激素造成的。

可惜的是 2015 年的 STOP-IgAN 以及 2017 年的 TESTING 臨床試驗發現類固醇或是免疫抑制劑可能有效，但是有嚴重的副作用。2017 年的 NEFIGAN 第二期臨床試驗發現局部作用在迴腸和盲腸的 budesonide 可能有效，目前第三期臨床試驗仍繼續進行中。

2017 年的臨床試驗發現 rituximab（抑制 B 細胞的單株抗體）是無效的。2017 年的 BRIGHT-SC（光明）第二期臨床試驗發現 blisibimod（抑制 BAFF 的抗體）可能是有效的，目前第三期臨床試驗仍繼續進行中。目前正在進行中的其他臨床試驗包括：atacicept（經由抑制 BAFF/APRIL 來抑制 B 細胞的融合蛋白質）、ACTH（促腎上腺皮質素）等。

免疫球蛋白的類型轉換可以使 B 細胞產生的抗體由 IgM（急性）變成 IgG（慢性），或是由 IgG 變成 IgA（黏膜免疫），其中 APRIL（四月天）與 BAFF (B 細胞活化因子）都與 B 細胞的生長以及 IgG 變成 IgA 有關。

「我說你是人間的四月天， 笑響點亮了四面風，清靈在春的光艷中交舞著變」（林徽音）。「人間四月天」描述徐志摩一生中的三個女人：元配張幼儀、靈魂伴侶林徽音、第二任妻子陸小曼。「光明」臨床試驗的成功預示著 APRIL 抑制劑或許也能成功（「許我一個未來吧！」）。雖然等待臨床試驗的結果很長也很苦（「空等的滋味我知道」），但是它值得我們等待。

那麼 APRIL 是否是 IgA 腎炎治療的一個好標靶呢？「答案很長，我準備用一生的時間來回答」（「人間四月天」）。

「奧卡姆剃刀」

每次當我上課講到血管炎時，它多采多姿的症狀都會密密麻麻地佔滿了整張幻燈片，唸也唸不完，這時候我就會請同學們用「奧卡姆剃刀」來清理思緒。

「奧卡姆剃刀」說如果對於某ㄧ種現象有許多不同的假說，那麼我們應該要採用最簡單的假說。使用「奧卡姆剃刀」的大前提是這些競爭的假說具有類似的或然率，例如：福爾摩斯說:「當你把所有可能的原因都排除以後，剩下的無論如何不可能都是可能的」。「奧卡姆剃刀」讓這個世界變得更簡單，就像理髮師的剃刀讓頭髮和鬍鬚變得更乾淨一樣（據說古代歐洲的外科醫師是由理髮師兼任的）。

歌劇「塞維亞的理髮師」描述瀟灑多情的阿馬維瓦伯爵追求嬌俏淑女蘿吉娜的故事，他們受到監護人巴托洛醫生的百般阻撓，最後在足智多謀的理髮師費加洛幫助下，有情人終成眷屬。

血管炎的症狀千變萬化，因為它會影響所有的血管。它的全身性症狀有發燒、夜間盜汗、體重減輕、虛弱，皮膚有紫斑性丘疹、網狀青斑、潰瘍、光敏感、掉髮，神經有多發性單神經炎、頭痛、中風，心血管有高血壓、動脈栓塞（中風、冠心症、雷諾氏現象、間歇性跛行、肢體疼痛、腸缺血、肝梗塞、脾梗塞）、靜脈栓塞（比較少見），胸部有呼吸困難、氣喘、咳血（「肺腎症候群」）、肺浸潤、肺空洞、肋膜炎，胃腸有腹痛、腹瀉、胃腸出血、胃腸潰瘍、胃腸穿孔，骨骼肌肉有關節痛、肌肉痛，五官有鼻塞、鼻竇炎、流鼻血、聽力下降、耳鳴、口腔潰瘍、下巴咀嚼疼痛、虹彩炎、視力下降，其他有流產等。

腎臟的表現（主要是微血管血管炎所致）有血尿（紅血球圓柱體）、（輕/中度）蛋白尿、少尿、腎絲球腎炎（急性腎炎、快速進行性腎炎）、腎功能下降、腎梗塞、血栓性微血管病（續發於嗜中性白血球細胞質抗體《ANCA》相關的血管炎 AAV）等。

檢驗有貧血、血小板增加、發炎（白血球增加、ESR、CRP 上升）、嗜伊紅球增加、IgE 增加、CPK 上升、免疫學（自體抗體、IgG、IgA、IgM）異常等。檢查有 NCV、EMG，血管攝影（血管栓塞）、組織切片（皮膚、肌肉、顳動脈、鼻腔、肺臟、腎臟、腓腸神經、睪丸）等。為了鑑別診斷必須要做血液培養、病毒血清學、心臟超音波等。原發性血管炎的血清補體是正常的（除了冷凝球蛋白血症的血清補體下降以外）。

血管炎會影響大、中、小型的血管，包括動脈、靜脈（罕見）、微血管。其致病機轉是抗體與抗原所形成的免疫複合體或是抗體本身誘發炎症（顆粒性白血球、淋巴球、巨噬細胞）而傷害、阻塞了血管。

原發性血管炎包括：大型動脈有顳動脈（巨細胞）炎、高安氏動脈炎，中型動脈有多發性結節性動脈炎、川崎氏症，腎動脈、腸系動脈的發炎阻塞，微血管有 AAV、冷凝球蛋白血症、過敏性紫斑（主要是兒童，腎臟的表現是 IgA 腎炎），大、小血管有貝塞特氏症，單一器官有原發性中樞神經系统血管炎。其中以微血管血管炎最常見。

續發性血管炎包括：系統性紅斑性狼瘡（SLE）、類風濕性關節炎、粥狀栓塞性腎疾病、抗磷脂症候群、高血液黏度（紅血球過多、血小板過多、巨球蛋白血症）、DIC、乾燥症、發炎性腸炎、類肉瘤病、感染（細菌性心內膜炎、結核病、B/C 型肝炎、HIV、梅毒）、藥物、癌症等。

原發性血管炎的自然病程（預後）是五年存活率只有 10%，但是治療能大幅度地增加存活率。治療是用類固醇、免疫抑制劑、血漿置換等。

血管炎是一種「既少見又常見」的自體免疫疾病：一般人少見、醫學中心常見。它是一個「偉大的模仿家」，需要我們用「奧卡姆剃刀」來一一排除其他的類似疾病（鑑別診斷）：感染（常見）、癌症（常見）、結締組織疾病（雖然少見，但是比血管炎更常見）。事實上當一個病人的症候是系統性、無法解釋，有發炎、皮膚紫斑的時候，血管炎永遠要列入鑑別診斷。

「我來了，快給全城最忙碌的人讓路。ㄧ大早我就去給人理髮，...梳子、剃刀、髪針和小剪刀都放在旁邊」（「塞維亞的理髮師」）。

每一個醫生都應該要準備一把「奧卡姆剃刀」放在旁邊。

「愛的代價」

有一些愛需要條件：情侶的愛、朋友的愛、兄弟姐妹的愛、個人對團體的愛；有一些愛不需要條件：夫妻的愛、父母對孩子(孩子對父母)的愛、宗教家對人類的愛、個人對家鄉的愛、人民對國家的愛、醫護人員對病人的愛。

但是所有的愛都需要付出代價：電影「愛的代價」描述ㄧ位父親為了要挽救罹患龐貝氏症（先天缺乏酸性麥芽糖酶而造成肝糖儲積在內臟）的兒子，花了大量的金錢與心力與中研院院士陳垣崇及藥廠合作發明及生產了治療新藥（酵素）的故事。

電影「愛的 10 個條件」描述一個女人、一對夫妻、一個家庭的故事：新疆維吾爾族富商熱比婭因為對家鄉的熱愛而挺身對抗紅色中國，她付出的代價是被關、流亡外國、子女被關。

免疫球蛋白 A（IgA）腎炎是世界上（尤其是亞洲和台灣）最常見的原發性腎絲球腎炎，其典型的表現是陣發性血尿：上呼吸道感染一天內出現肉眼可見血尿，在三天內消失。但是也會有無症狀的血尿/蛋白尿、高血壓、快速進行性腎絲球腎炎、腎病症候群、急性腎傷害、慢性腎衰竭等。

在 10-20 年之後大約有 20-35% 的病人會惡化成末期腎病，尤其是亞洲人。其預測因子是腎功能異常、高血壓、蛋白尿大於 1 g/天、沒有肉眼可見血尿、腎臟病理（腎小管間質纖維化、腎小管萎縮）等。

牛津大學的病理分類（MEST-C）是 M (繫膜細胞增生，M0《<50% 腎絲球》, M1《>50% 腎絲球》），E （內皮細胞增生，E0《無》， E1《有》），S （節段性腎絲球硬化，S0《無》, S1《有》），T（腎小管間質病變， T0 《<25%》, T1《25-50%》, T2《>50%》），C（細胞性半月狀增生，C0, C1《<25%》, C2《>=25%》）。

臨床指引是若是血尿、蛋白尿小於 0.5 g/天、沒有高血壓、eGFR 正常，那麼只要每半年追蹤一次就好了。若是蛋白尿大於 0.5-1 g/天，則用 ACEI/ARB 治療 3-6 個月（大量魚油的效果是不確定的），若無效（大約 2/3 的病人），再加上類固醇或是免疫抑制劑；日本的指引則有加上扁桃腺切除。若是腎病症候群或是 RPGN，則加上類固醇或是免疫抑制劑治療。

可惜的是以上的建議只有 ACEI/ARB 有臨床試驗的證據，其他都只是專家意見。例如：關於類固醇和免疫抑制劑的治療時機，專家意見是已經使用最佳劑量的 ACEI/ARB 治療 3-6 個月而仍蛋白尿 > 1 g/天、eGFR  > 30 mL/min、病理的表現是（M1 + E1 + T0/T1）等。

針對已經使用最佳劑量的 ACEI/ARB 治療 3-6 個月而仍蛋白尿 > 0.75-1 g/天、eGFR  > 20-30 mL/min/1.73 m² 的 IgA 腎炎病人有兩個臨床試驗。

2015 年的 STOP-IGAN 發現類固醇或是免疫抑制劑能降低蛋白尿，但是不能延緩腎功能的惡化速度，而且會造成嚴重的感染。2017 年的 TESTING 發現類固醇能降低蛋白尿（2.4 —> 1.4 g/天）、預防洗腎或死亡（需要治療的人數 NNT = 21），卻會增加嚴重的副作用（需要傷害的人數 NNH = 5）和嚴重感染（需要傷害的人數 NNH = 10）。本試驗因為嚴重的副作用在第 3.5 年提前結束，因為每救 1 個人的代價是傷害 2-4 個人：每治療 21 個人能救一個人， 每治療 5-10 個人能傷害一個人。

「一個男人必須要走過多少路，才能被稱為男人? 一隻白鴿必須要飛過多少海洋，才能在沙灘上安睡? 答案就在風中飄」（巴布·狄倫：「在風中飄」）。

關於 IgA 腎炎， 「愛的代價」是什麼？你願意冒著嚴重感染的風險來挽救腎臟嗎？答案就在「醫病共享決策」裏。

「養子不教誰之過」

兩親（父母）對子女的愛是特快車而且永遠及時，子女對兩親的愛則是慢車而且時常誤點，而叛逆青少年更是沒來由地忤逆兩親。

我們的身體內也有兩親分子-磷脂質，她同時具有親水性以及疏水性（親脂性）。「流動鑲嵌模型」說細胞膜是由雙層磷脂質形成的，親水端靠近細胞外面和細胞質，兩個分子的疏水端則在細胞膜內互相接觸。

疏水的分子（例如：類固醇、甲狀腺素）可以經由擴散作用直接進入細胞內；親水的分子（例如：大部分的荷爾蒙、細胞激素、生長因子等）要進入細胞必須要經過細胞膜上的穿膜蛋白-受器；親水的離子則要經過蛋白質形成的離子通道。這一些運輸過程的速度是非常迅速的，就像兩親對子女的愛一樣。

抗磷脂質症候群（APS）是一種罕見的自體免疫疾病，是由於抗磷脂抗體（aPL）活化了血管內皮細胞和血小板而造成血管栓塞，但是真正的致病機轉仍不清楚。

APS 包括原發性和續發性（例如：SLE），大部分的病人是年輕女性。其分類（不是「診斷」，因為所有的風濕病都是症候群，而不是疾病）條件是至少一項臨床條件加上一項檢驗條件：血管栓塞（動脈、靜脈、小血管，包括中風、冠心症、深部靜脈栓塞、血栓性微血管病《TMA》）、與懷孕相關的疾病（死胎、早產《子癇、子癇前症、其他原因》、習慣性流產）、狼瘡抗凝物（LA）兩次陽性（距離 12 週）、抗心磷脂抗體（aCL）兩次至少中度陽性（距離 12 週）、抗 β2-糖蛋白 1 抗體（aβ2-GP1）兩次至少中度陽性（距離 12 週）等。

極為罕見的「災難性 APS （CAPS）」是三個以上的器官病變（一週內發作）。此可能與感染、抗凝劑治療不足或中斷有關，其死亡率高達 50%（尤其是多重器官衰竭）。

LA 結合在凝血酶原上而促進其被切割成凝血酶，因此造成血管內凝血。 奇特的是 LA 會抑制 aPTT 試驗時用的磷脂質，因此 aPTT 是延長的，而且加入正常血漿（正常：病人的比率是 80:20）也不能恢復正常。此外有人認為其他的 aPL（例如：aPS/PT）能幫助預測血栓的危險性。

其他的表現是腎病變（TMA）、頭痛、癲癇、意識障礙、周邊神經病變、流血、皮膚紫斑或是網狀青斑、腳部潰瘍或壞疽、心臟雜音（主動脈瓣或是二尖瓣）、心衰竭、成人呼吸窘迫症候群（ARDS）、肺出血、肺-腎症候群、肺動脈高壓、腹水、腎靜脈栓塞、腹痛、缺血性腸炎、視力模糊、血清補體下降、微血管病變溶血性貧血、血小板減少等。

APS 的治療是用阿斯匹靈、肝素、口服抗凝劑、hydroxychloroquine（尤其是 SLE 的病人）等治療及預防血管栓塞，同時要治療其他的合併症：SLE、高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖、抽煙等，以及要避免 estrogen 等藥物。CAPS 則要再加上類固醇、免疫抑制劑、血漿交換、靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）、rituximab 等。

APS 傷害了細胞膜上的兩親分子，就像是不肖子傷害了兩親一樣。抗凝劑則像是替被不肖子傷害的兩親療傷止痛一樣，並不能解決根本的問題。至於其他的治療都只是專家的意見，而沒有臨床試驗的證據。

電影「養子不教誰之過（沒來由的反抗）」描述美國加州洛杉磯一位勇敢、深情、講義氣的叛逆青少年的悲劇。他不合群、內心孤獨卻喜歡帶著輕蔑的眼神，但是他在面對同儕壓力時卻得不到父母和老師的支持。他說：「沒有任何父母會跟孩子談話，他們只是嘮叨個不停」、「如果有一天我能不困惑、不覺得羞恥、覺得有歸屬感，那麼就太好了！」。他對不可知的未來充滿了憂鬱，在天文館看了地球爆炸，但是宇宙裏沒有任何人會關心渺小的人類那一幕以後，他說：「世界已經結束了！」。

這部電影說的應該是跟青少年溝通（了解）比對他們講道理更重要：了解 APS 的致病機轉之後據此設計預防的方法（治本）也應該比治療血栓（治標）更重要。

螢火蟲的悲傷和快樂

關於螢火蟲有一個悲傷的故事：動畫「螢火蟲之墓」描述日本二戰時兩兄妹的故事，哥哥清太在在神戶大空襲後失去了住家及母親，帶著年幼的妹妹節子前往阿姨家居住，但是阿姨不滿他們坐吃山空，他們只好搬到近郊湖畔的防空洞，後來他們雙雙餓死，只剩下一個空的糖果罐子和滿天飛舞的螢火蟲。

細胞核裡的 2 萬個基因（DNA）轉錄成 mRNA，mRNA 轉譯成蛋白質，蛋白質經由細胞質裡的內質網運送到高爾基體折疊成適當的三維立體構造，而分子伴侶能幫助這個過程。

類澱粉症是嚴重罕見的疾病，它是由於類澱粉（一種錯誤折疊的蛋白質）過度沉積所造成的疾病，分為局部性和系統性，後者包括輕鍊沉積（AL，例如：原發性、多發性骨髓瘤）、慢性發炎（AA，例如：結核病、僵直性脊椎炎、骨髓炎、支氣管擴張症、類風濕性關節炎、乾癬、炎症性腸病、家族性地中海熱等）、慢性洗腎（β2 微小球蛋白，造成腕隧道症候群）、遺傳性、運甲狀腺素蛋白（TTR，肝臟製造）或前白蛋白異常（ATTR，例如：家族性澱粉樣多發性神經病變，體染色體顯性遺傳《hATTR》或後天性，大約 30 歲發病）等。

除了慢性洗腎病人的 β2 微小球蛋白以外，其他的類澱粉症都是罕見疾病，其中以 AL 為最常見，其危險因素是年老、男性等。

除了 β2 微小球蛋白以外，類澱粉症的症侯是臟器肥大（腎臟肥大、心臟肥大、肝腫大、肩膀變大《看起來好像美式足球員巨大的肩墊一樣》；另外 AL 病人可能有舌頭腫大，造成吞嚥困難或是味覺異常）、蛋白尿、腎病症候群、慢性腎臟病、心臟病變（心律不整、窄縮性心肌症、心衰竭，AA 的病人比較不會有這些病變）、神經病變（手腳麻或痛、自律神經失調）、胃腸症狀（腹瀉、便秘、吞嚥困難）、全身症狀（體重減輕、頭暈、倦怠）、皮下出血、聲音沙啞、肝功能異常、甲狀腺功能低下等。

診斷是用血液及尿液免疫電泳（有腎臟意義的單株免疫球蛋白沉積病：MGRS）、檢驗血液輕鍊（ϰ、λ）、腎臟切片（腎臟病理：MPGN、類似糖尿病腎病變的結節性腎絲球硬化）、腹部脂肪切片、直腸切片、骨髓穿刺病理切片等。

類澱粉症的病理切片在剛果紅染色時，偏光顯微鏡下呈蘋果綠的螢光，看起來就像螢火蟲一樣。本症的主要死因是心臟病：AL 的平均存活率是 1-2 年， AA 的存活率與原發疾病有關，例如：ATTR 的平均存活率是 10 年：這是關於螢火蟲的另一個悲傷的故事。

類澱粉症並沒有特異性的治療：原發性的 AL 類澱粉症傳統是用 melphalan、幹細胞移植和類固醇治療，續發性的類澱粉症傳統是治療原發性疾病，家族性地中海熱是用秋水仙素治療。

但是螢火蟲也有一些快樂的故事（泰戈爾：「小小流螢，在樹林裡，在黑沉沉的暮色裡，你多麼快樂地展開你的翅膀」）。例如：tafamidis 能治療 hATTR，它是一種口服的分子伴侶，能穩定適當折疊的 TTR 蛋白四分體；注射 patisiran 也能治療 hATTR，它是一種抑制 TTR 製造的 RNAi。口服的 eprodisate 能抑制 AA 類澱粉小纖維的聚合，它是一種類似硫酸乙酰肝素（帶陰電）的藥物。如果骨髓切片主要是 B 細胞，那麼治療是用 rituximab（抑制 CD20 的單株抗體）；如果骨髓切片主要是漿細胞，那麼治療是用 bortezumab（抑制蛋白酶體的單株抗體）。

類澱粉症難以診斷和難以治療，但是最近醫學的進步為這些病人帶來了一線希望。因此這樣一個疾病「讓我歡喜讓我憂」，就像螢火蟲的悲傷和快樂一樣。

薰衣草和「夏綠蒂的網」

有一次我陪老父親去日本北海道旅行，在富良野的薰衣草農場，遠遠的看見一大片點狀的紫色薰衣草花田，看起來好像網狀青斑一樣。

醫學上也有網狀青斑，那是在天冷時小動脈收縮和小靜脈擴張造成的大理石樣皮膚，主要在手腳，下垂時出現，舉高時消失。

其原因有原發性、粥狀栓塞性腎疾病（AERD）、抗磷脂症候群、SLE、小血管炎、多發性結節性動脈炎、冷凝蛋白球血症、高血液黏度（紅血球過多、血小板過多、巨球蛋白血症）、DIC、抗磷脂症候群、感染（細菌性心內膜炎、結核病、梅毒等）、藥物等。

我在當完內科總住院醫師時去美國留學，有一次在臨床病理討論（CPC）上聽見一位老先生有高血壓、高膽固醇血症及動脈硬化，他的左腎比右腎小 1 公分，聽診時在左腹有雜音。

他在接受腎臟動脈血管攝影之後發現有左腎動脈狹窄，但是他在八天後出現高血壓危象、意識不清、腹痛、血便、呼吸困難、少尿和亞急性腎傷害，腳部有網狀青斑。他有血液的嗜伊紅球增加、補體（C3/C4）下降，輕度血尿和蛋白尿、嗜伊紅球尿。他接受了血液透析，不幸的是他在二週後死於多器官衰竭。

主講者分析顯影劑腎病變應該是在 24-48 小時內出現；SLE、小血管炎（當時還不能檢驗 ANCA）和細菌性心內膜炎也會有網狀青斑、系統性症狀、血液補體下降，但是病人的 ANA 陰性，沒有皮膚可觸摸性紫斑、肺部病變、鼻竇炎、發燒、感染等，而且血液培養陰性；急性間質性腎炎（AIN）也會有急性腎傷害、輕度血尿和蛋白尿，但是病人沒有感染或是使用可能造成 AIN 的藥物，他說他的診斷是 AERD。至於腹痛、血便則是缺血性腸炎的症狀。雖然病人的情形嚴重到無法做腎臟切片檢查。

屍體解剖發現他的主動脈、腦部動脈、頸動脈、冠狀動脈、腎動脈、腸繫膜動脈、股動脈等都有嚴重的粥狀硬化，腹部有主動脈瘤。腎臟切片的小血管內則有膽固醇形成的結晶栓塞，最後的診斷是 AERD。

AERD 是由於體內大動脈管壁上的粥狀硬化斑剝落，造成其中的膽固醇結晶栓塞到腎臟的小血管形成的。誘發因素有抗凝劑、動脈血管攝影或手術等。栓塞可在腎臟、皮膚（疼痛、網狀青斑、肢端變紫色、潰瘍、壞疽等）、肌肉、胃腸及中樞神經系統造成傷害，也可能有發燒、倦怠、食慾不振、體重減輕、肌肉痛等全身性症狀。腎臟的表現可能是急性（數天內）、亞急性（數週內）、慢性（大於 3 個月）。

AERD 跟 SLE、血管炎等系統性疾病一樣都被稱為「偉大的模仿家」，其死因大部分是器官栓塞（中風、狹心症、缺血性腸炎等）引起的多器官衰竭。

本症只有支持性治療：降血壓藥物、停止抗凝劑、戒煙、暫緩進一步的動脈攝影或手術等，如果病人沒有進行性的多器官衰竭則洗腎也有幫助。本症跟許多其他的疾病一樣都沒有特異性的治療，因此有人戲稱內科醫師是「知道所有的事，不做任何事」。偏偏 AERD 很難診斷，因此以前大部分的病人都是在死後才能由屍體解剖知道。這個事實對內科醫師「知道所有的事」這句話狠狠地打臉。

因此病理科醫生很喜歡拿 AERD 來當成 CPC 的病例，並詢問主講的臨床醫生困難的問題，以顯示他的知識權威。而臨床醫生則戲稱病理科醫師是「知道所有的事，做所有的事，但是總是太慢了」。

因此我們最好能在有危險因素（年老、男性、高血壓、糖尿病、高膽固醇血症、抽煙等）的動脈硬化病人，在加上誘發因子後出現急性或是亞急性腎衰竭時立刻想到這個病。

但是自從 statin 在 1987 年上市以來，動脈硬化已經能控制了；而降血壓藥物及血液透析在數十年來的進步也改善了高血壓和急性腎衰竭病人的預後。再加上整體醫療和支持性治療的進步，如今這一些病人已經能提早診斷（皮膚或是肌肉的病灶切片、腎臟切片）和治療，而預後也已經大幅度地改善了。

蜘蛛是紡織大師，她的網既美麗又強韌，能捕捉小昆蟲。「夏綠蒂的網」描述一隻母豬生下了 11 隻小豬，但是她只有 10 個乳頭，主人便把第 11 隻小豬韋柏賣給了別人。他的朋友夏綠蒂是一隻聰明的蜘蛛，她在網上寫下了稱讚韋柏的字（「了不起」、「光芒四射」、「謙虛」），說服主人他是一隻了不起的豬而不殺他，最後小豬發現世上最偉大的力量是堅定不移的友誼。

「夏綠蒂的網」讓主人不殺小豬；網狀青斑和其他的知識讓內科醫師「知道大部分的事，做一些事」（例如：診斷 AERD，並用 statin 治療）；切片檢查讓病理科醫師「知道所有的事，做所有的事，而且有時候並不會太慢」。

「蟋蟀覺得提醒人們夏日無法永存是牠的責任，即使是在一年中最美麗的時刻-夏天快要變成秋天時，蟋蟀總是散佈著悲傷和改變的流言」（「夏綠蒂的網」）：網狀青斑提醒人們小血管已經阻塞了，即使是在一個人的病程中最美麗的時刻（還沒有其他症狀的時候）。

「夏綠蒂的網」能夠挽救小豬真是「了不起」，類似薰衣草花田的網狀青斑能夠挽救  AERD 的病人也真是「了不起」。但是我們即使「光芒四射」也要「謙虛」。

當知更鳥築巢時

圖畫中希臘神話的賽姬（Psyche，意為「心靈」或「蝴蝶」）公主有一對蝴蝶翅膀。據說賽姬的美麗惹惱了愛神維納斯，她便命令兒子邱比特用箭讓賽姬愛上世界上最醜陋的男人。

但是邱比特的箭不小心刺破了自己的手指，從此他就愛上了賽姬。邱比特便化成一隻大蛇逼迫國王將賽姬嫁給他，並告訴賽姬在晚上時不能點燈，他才敢陪伴她。有一次她忍不住在晚上時用燭火偷看了丈夫，卻意外地看見了一個美男子，但是燈油不小心滴到了邱比特的肩上。被驚醒的邱比特傷心地說：「你是這樣回報我的愛嗎？回去吧！愛情是不能存在懷疑之中的」，說完他便從窗戶飛走了。

歌劇「蝴蝶夫人」描述一個駐守日本的美國軍官平克頓的故事：「洋基小伙子在世界各地漫遊，為了讓生活變得有意義，他到處摘花、到處留情。他說《我必須擁有她，即使我可能會傷害她脆弱的翅膀》，他騙她說當知更鳥築巢時他就會回來」。

蝴蝶夫人每天盼望著他回來：「美好的一天，我們將看見一艘白色的船駛入港口，我要在小山等候，就是很久我也可以忍受。看見了嗎？他來了！他會從遠處喊著 《蝴蝶》，我不要回應，我要躲起來」。有一天他真的在知更鳥築巢已經許多回時回來了，身邊卻帶著美國的妻子，他們是要來帶走他和蝴蝶夫人所生的兒子。

系統性紅斑性狼瘡（SLE）是ㄧ種系統性風濕病及自體免疫性疾病，比較常發生於年輕的女性，大約一半的病人有蝴蝶斑（臉頰紅斑）。其他是圓盤紅斑、陽光過敏、口腔潰瘍、非糜爛性關節炎、漿膜炎（肋膜炎或心包膜炎）、腎功能異常（蛋白尿或尿液圓柱體）、神經障礙（抽搐或精神病）、血液異常（溶血性貧血，網狀血球增多，加上下列之一：白血球 <4000/mm³、淋巴球 <1500/mm³、血小板 <100000/mm³)、免疫系統異常（狼瘡細胞陽性、anti-DsDNA、anti-Sm、梅毒血清假陽性反應半年以上）、ANA 陽性等（大於 4/11 陽性）。

以前 SLE 的病人有很高的死亡率（主要是死於末期腎病），但是 hydroxychloroquine、類固醇和免疫抑制劑等已經把病人的存活率大幅度地提高了。可惜的是仍然有許多病人是無效的，而且有一些病人會因為嚴重的副作用（例如：感染、敗血症、骨質疏鬆等）而不得不停藥。

類固醇和免疫抑制劑帶給了蝴蝶夫人「美好的一天」，但是無效和副作用卻是平克頓帶給蝴蝶夫人的眼淚。幸好最近的觀察性研究發現 rituximab（對抗 B 細胞的 CD20 單株抗體）對類固醇和免疫抑制劑治療無效的病人可能是有效的，雖然觀察性研究只能提供給我們一個樂觀的期待，真正的答案必須等待另一次知更鳥的築巢（隨機分配臨床試驗）。

當知更鳥再度築巢時，我們就會知道 rituximab 到底是會傷害賽姬的翅膀還是擦乾蝴蝶夫人的眼淚了。

「魔彈射手」

我在唸大學一年級時，經常會聽見高年級的學長在對偶然出現的美女品頭論足時，都會用一個德文字 Agathe 來描述。

當時我因為不懂而被笑，後來才知道那是「理髮師齊多賴」裡美麗女兒的名字。那是教德文的老師為了要提高學生學習的興趣才說的故事，雖然大部分的學生最終除了 Agathe 以外，不記得任何德文。

後來我當了腎臟科主治醫師，每一次當我跟藥學系的學生上課時，都會開玩笑說：「腎絲球腎炎（GN）的治療藥物很簡單：只有類固醇和免疫抑制劑。講完了，可以下課了！」，但是現在這個笑話可能已經不管用了。

GN 傳統的治療都是依據腎臟病理切片的形態學：微小變化腎病（MCD：用類固醇）、局部節段性腎絲球硬化症（FSGS：用類固醇）、膜性腎病（MN：用免疫抑制劑）、膜厚增生性腎絲球腎炎（MPGN：沒有建議）、快速進行性新月體性腎炎（RPGN：用類固醇、免疫抑制劑、血漿交換）、系統性紅斑性狼瘡（SLE）腎炎（用類固醇、免疫抑制劑）等。

GN 有免疫性（例如：大部分的 GN）和非免疫性（例如：糖尿病）兩種，其中免疫性分為：抗體（罕見，例如：抗腎絲球基底膜抗體）、抗原-抗體免疫複合體（常見）兩種。其中有許多都跟補體的活化有關，而抗體是由（B 細胞變成的）漿細胞產生的，因此現在已經有針對免疫細胞（B 細胞、漿細胞）和補體的標靶治療。

補體抑制劑有兩種：eculizumab（抑制補體 C5 的單株抗體）能治療非典型溶血性貧血（aHUS）、C3 腎絲球病變（包括以前分類的第二型 MPGN《緻密沉積病》和其他主要是 C3 沉積的腎炎）。CCX168（補體 C5a 受器抑制劑）能治療 ANCA（細胞核周圍抗嗜中性球細胞質抗體）相關全身性壞死性小血管炎（AAV）。

免疫細胞抑制劑也有兩種：rituximab（抑制 B 細胞的單株抗體）能治療 MN、AAV、SLE 腎炎、兒童的類固醇依賴性腎病症候群、混合型冷凝球蛋白血症（C 型肝炎《HCV》、SLE、淋巴增生疾病）、骨髓穿刺病理切片檢查是 B 細胞而且腎臟病理切片是 MPGN 的 MGRS（有腎臟意義的單株免疫球蛋白沉積病：多發性骨髓瘤、類澱粉症）。bortezumab（抑制漿細胞的單株抗體）能治療骨髓穿刺病理切片檢查是漿細胞而且腎臟病理切片是 MPGN 的 MGRS。

歌劇「魔彈射手」中的男主角為了能贏得森林守護官的美麗女兒 Agathe 而與魔鬼交易，當他用魔彈射最後的標靶-白鴿（他不知道那是 Agathe 的化身）時，還好森林隱士送給 Agathe 的花冠救了她ㄧ命。

如果標靶治療是魔彈，那麼森林隱士的花冠就是確認標靶（補體、免疫細胞）的動作。

魔藥女神的勸告

希臘神話中的錫拉和卡力布狄斯都是女海妖，她們分別盤據在義大利本土岩礁與西西里島的大漩渦之間的墨西拿海峽的兩邊，當英雄奧德賽打贏了十年的特洛伊戰爭後要乘戰船通過墨西拿海峡時，被迫必需要在兩個女妖中間選擇其中ㄧ邊，最後他聽了魔藥女神喀耳刻的勸告選擇了有六個頭的錫拉，在犧牲了六名船員後終於通過了。

IgA 腎炎是世界上最常見的腎絲球腎炎，2011 年的臨床治療指引是 ACEI/ARB、大量的魚油（效果不確定），至於類固醇和免疫抑制劑的治療時機是已經使用最佳劑量的 ACEI/ARB 而仍蛋白尿 > 1 g/天、eGFR  > 30 mL/min，病理的表現是牛津分類的「M1 + E1 + T0/T1」。可惜的是在 10-20 年之後大約有 35% 的病人仍然會惡化成末期腎病（尤其是亞洲人），而且類固醇和免疫抑制劑的好處是否大於壞處仍不確定。

2015 年的 STOP-IgAN 臨床試驗發現類固醇或是免疫抑制劑能降低蛋白尿、不影響腎功能，但是會增加副作用（包括嚴重的感染）。

2017 年的 TESTING 臨床試驗發現類固醇能降低蛋白尿，並能改善腎功能，但是因為會增加嚴重的副作用（主要是感染）而被中途終止。

2017 年的 NEFIGAN 第二期臨床試驗發現局部作用在迴腸和盲腸的 budesonide（用來治療發炎性腸炎的口服類固醇，被肝臟代謝，因此全身的副作用比較少）能降低腎功能正常病人的蛋白尿，而且沒有嚴重的副作用，但是對於腎功能的影響仍未知。

就像奧德賽一樣，以前的醫生對於類固醇和免疫抑制劑只有兩種選擇：使用來保護腎臟並付出可能嚴重感染的代價；不使用並付出可能洗腎的代價。

「不管將來怎麼樣，我們無法預測」（電影「擒凶記」），我們只能抱著現在的治療指引（琦君：「三更有夢書當枕」），等待魔藥女神的勸告，也就是新的臨床試驗的結果。

「你的名字」

美國人際關係學大師戴爾.卡內基説：「一個人的名字是耳朵所能聽到最美麗的聲音」。

「混合型冷凝球蛋白血症」是指第二（單株抗體加多株抗體）、三型（多株抗體）冷凝球蛋白增加（第一型是單株抗體）引起的血管炎，臨床上可以用血清蛋白質電泳和血清免疫電泳分類。以前因為不知道原因被稱為「原發性混合型冷凝球蛋白血症」，但是現在我們已經知道大部分（80%）的病人是 C 型肝炎（HCV）引起的肝外併發症（其他的原因是系統性紅斑性狼瘡、淋巴增生疾病等），有一些人會併發淋巴癌。

要注意的是抽血測定冷凝球蛋白時試管不能放抗凝劑，而且血液試管必須要放在 37°C 的恆溫水浴中，儘速送至檢驗室。血清冷凝球蛋白陽性的病人也可能無症狀，也可能是其他非「冷凝球蛋白血症」的疾病，因此需要有「分類」的準則（不是「診斷」，因為這是一個「症候群」，而不是「疾病」）。

主要分類準則是皮膚紫斑、皮膚潰瘍、病毒性肝炎、倦怠、發燒、纖維肌痛、關節痛、血管炎、血液高黏稠症候群、雷諾氏現象(遇冷時肢端皮膚發紫、發紅、發白，可能有陣發性疼痛或麻木）、（中樞、顱神經、週邊）神經病變，以及血清 C4 下降、類風濕因子陽性、單株蛋白陽性等。

其他的症狀有腹痛、網狀青斑(紫青色網狀或樹枝狀紋路)、視網膜出血、動脈栓塞、慢性腎臟病、蛋白尿、血尿、腎病症候群（比較少見)等。皮疹的切片有白血球破裂性血管炎，腎臟切片有第一型膜性增生性腎絲球腎炎。

以前的治療是用類固醇和免疫抑制劑，後來用干擾素治療 HCV，最近幾年則用口服直接抗病毒藥物（DAA）治療 HCV，結果病毒清除率高達 95%，而且「冷凝球蛋白血症」也會跟著改善，但是仍有大約 5-10% 的病人會有嚴重的「冷凝球蛋白血症」需要合併使用類固醇和免疫抑制劑（尤其是 rituximab），少數病人若有快速進行性腎絲球腎炎，則要用血漿交換治療。

動畫電影「你的名字」描述一個高中男生和一個女生在夢中互換了身體。成年後兩人總覺得自己在尋找著什麼人，卻什麼也想不起來。因為時空的因素，兩人偶爾相會時也會忘記彼此的名字。後來經由時空旅行，女生拯救了被彗星隕石撞擊的小鎮和自己。最後兩人在現實相遇時互相問：「你的名字是？」。

「我早就認識妳了，就在我記得自己的名字之前」：我早在念大學時就認識冷凝球蛋白了，就在我記得許多腎臟病的名字之前；雖然「原發性混合型冷凝球蛋白血症」已經消失了，但是「就算妳消失，我也會又一次拼湊碎片，不會再迷惘喔！」，而且「只有一件事是肯定的，我們若是見到彼此，一定能馬上認出對方」。

「我們再次決定初次見面時的暗號吧！現在我會緊緊追著妳的名字」（「你的名字」）：我們初次見面時的暗號是握手時「妳那冰冷的小手」（歌劇「波西米亞人」的女主角據說有「雷諾氏現象」），妳的名字是「HCV 相關性冷凝球蛋白血症」。

「威廉·泰爾的蘋果」

義大利作曲家羅西尼的歌劇「威廉·泰爾」序曲有「黎明、暴風雨、寂靜、終曲」四個段落，描述瑞士的農民威廉·泰爾射中放在他的兒子頭上的蘋果，結果拯救了人民免於奧國暴政的故事。

在腎臟切片的病理上，局部是在一顆腎臟中，小於一半的腎絲球受影響，節段性是一顆腎絲球的小於一半受影響。

老化或是良性高血壓可能會造成全面性腎絲球硬化，而局部節段性腎絲球硬化（FSGS）則是腎絲球足細胞的疾病，可能合併有玻璃樣變性。由深部腎皮質的腎絲球開始，逐漸影響到淺部的腎絲球，因此淺部的腎臟切片可能會誤認是「微小變化症」而錯失了 FSGS 的局部和深部病變。

在台灣，FSGS 是第二常見的原發性腎絲球腎炎（僅次於 IgA 腎病變），症狀是蛋白尿、腎病症候群、顯微血尿、高血壓，慢性腎衰竭等。影響預後的危險因子是遺傳、嚴重蛋白尿、高血壓、腎功能、腎臟切片的慢性病變（嚴重腎絲球硬化、腎小管間質纖維化、腎小管萎縮）等。

FSGS 病理型態的分類是未分類型（最常見，可能是其他型的最終共同路徑）、尖端型（第二常見，靠近近端腎小管，類固醇治療有效，預後最好）、腎門附近型（靠近腎血管）、崩潰型（歐美國家比亞洲多，治療效果最差，預後也最差。有足細胞增生《人類的足細胞在出生以後就不會增生，受傷後只會肥大或死亡，這是唯一的例外》造成假性半月體，也有嚴重腎小管間質病變）、細胞增生型（少見）。病因學的分類是常見的原發性、代償性，以及少見的病毒性、藥物/毒物性、遺傳性、ApoL1 相關性（非洲裔的黑人）。

原發性：（跟續發性比較）比較容易有腎病症候群，一半以上的腎絲球足細胞有擦除現象。有許多病人有循環性透過性增加因子（30-40% 的病人在腎臟移植之後數週內復發 FSGS，血漿交換可能有效），例如：SuPAR（尿激酶受器）、可溶性 CD40 配體（Th2 輔助 T 細胞上的 CD40 配體能與 B 細胞上的 CD40 受器結合，這是後天性免疫的共激分子）等。

代償性：當慢性腎臟病（CKD）病人的部份腎元喪失時，剩餘腎元會因為代償性肥大、腎絲球高過濾、腎內高血壓等而造成 FSGS 的續發性變化，另外低出生體重、嚴重肥胖等也是原因。

病毒性：HIV（病理型態主要是崩潰型，易惡化）、CMV、EBV 等。

藥物/毒物性：海洛英（易惡化）、干擾素、pamidronate（雙磷酸鹽）、鋰鹽、cyclosporine、sirolimus、doxorubicin、daunomycin 等。

遺傳性：主要是足細胞的基因異常（TRPC6、NPHS1、NPHS2 等），但是也有可能是腎絲球基底膜的基因異常。例如最近有人針對家族性 FSGS 的成人做全基因次世代定序，結果發現小於 18 歲的病人以 NPHS1、NPHS2 最常見，大於 18 歲以上的病人以 Col4（α3 或 α4 鍊）最常見，後者的盛行率甚至高達 10%，亦即由臨床和病理表現都無法區分 Alport 症候群和 FSGS。

ApoL1 相關性：非洲裔黑人的遺傳病，也與良性高血壓腎硬化症及末期腎病有關。

FSGS 的致病機轉可能是足細胞受傷脫落之後，裸露的腎絲球基底膜喪失了足細胞的支撐，便凸出與鮑氏囊的表皮細胞黏連，分泌細胞外間質造成纖維化、腎絲球微血管內玻璃樣化。泡沫細胞（巨噬細胞）浸潤以及環間膜擴張造成微血管狹窄。然後鮑氏囊表皮細胞之間產生空隙，讓微血管內的血漿過濾到腎小管基底膜並傷害腎小管。蛋白尿既是 FSGS 的結果也是疾病惡化的原因，因為它會造成腎小管間質纖維化。

治療是降血壓藥物、ACEI/ARB、治療 CKD、洗腎、換腎等。若有腎病症候群，而且腎臟切片沒有慢性病變，則用類固醇（只有 50% 的病人有效）、免疫抑制劑治療，可惜的是以上的治療都是非特異性的。

自從知道足細胞受傷是 FSGS 的原因之後，人們就夢想著針對足細胞的「標靶治療」。最近有人發現 TRPC5 抑制劑能改善大鼠因為高血壓或是足細胞受傷引起的蛋白尿。也有人發現 Abatacept （CTLA4 和 IgG 的融合蛋白，能抑制 CD80《B7-1》，適應症是 TNFα 治療無效的類風濕性關節炎）能治療足細胞 CD80 染色陽性的 FSGS 病人，目前有一個臨床試驗正在進行中。

未生病時是「黎明」，生病時是「暴風雨」，治療時是「寂靜」，「標靶治療」是「終曲」。那麼 TRPC5 或是 CD80 是否是「威廉·泰爾的蘋果」呢？答案就在「等待和希望」（大仲馬）那裏。

「夢中的橄欖樹」

希臘神話中海神波塞冬的三叉戟能掀起滔天巨浪，引起風暴、海嘯和天地崩裂，可見三叉戟是不安的象徵。

在免疫學裡，除了抗原、免疫細胞、抗體（免疫球蛋白）以外，也有補足並加強免疫功能的補體。補體能被三條路徑活化：傳統、替代和凝集素路徑。

在對抗感染時，補體的活化是有好處的。但是在自體免疫疾病時，補體的活化是有壞處的，而這種補體經過三條路徑活化的情形就像波塞冬的三叉戟一樣，是會引起不安的。

腎絲球腎炎（GN）有免疫性（例如：大部分的 GN）和非免疫性（例如：糖尿病）兩種，其中免疫性分為：抗體（罕見，例如：抗腎絲球基底膜抗體、ANCA《細胞核周圍抗嗜中性球細胞質抗體》相關全身性壞死性小血管炎《AAV》）、免疫複合體（常見，也可能會活化補體）、補體（罕見）三種。

在這些與補體有關的 GN 中，血清補體正常的是 IgA 腎病、膜性腎病（MN）、AAV 等。血清 C3、C4 都下降的是 SLE、第一型膜厚增生性腎絲球腎炎（MPGN）、C 型肝炎引起的冷凝球蛋白血症、災難性抗磷脂質症候群（CAPS）等。血清 C3 下降、C4 正常或稍低的是感染後腎絲球腎炎、C3 腎病、非典型溶血尿毒症候群（aHUS）等。

傳統路徑是抗原與抗體形成的免疫複合體結合了 C1，刺激了 C4/C2，再刺激 C3。免疫螢光顯微鏡（IF）檢查 IgG、C1q、C3、C4 陽性。例如：系統性紅斑性狼瘡（SLE）、感染後腎絲球腎炎（有些病人也有替代路徑、凝集素路徑）、第一型 MPGN 、CAPS 等。

替代路徑是 C3 自動活化（受到補體因子 H, I, 膜輔蛋白等的調控）。IF 檢查 C3 陽性， IgG/IgA/IgM、C1q、C4 陰性。例如：C3 腎病（包括以前分類的第二型 MPGN《緻密沉積病》和其他主要是 C3 沉積的腎炎）、AAV、aHUS 等。

凝集素路徑是能結合甘露糖的凝集素結合了細菌的抗原多醣體，刺激了 C4/C2，再刺激 C3。IF 檢查 IgG4 (MN)、IgA1 (IgA 腎病)、C3、C4 陽性， C1q 陰性，例如：MN、IgA 腎病等。

美國詩人羅伯特‧佛洛斯特著名的詩「未走的路」說：「曾有一個森林分出兩條路，我選擇了比較少人走的路途，而這造成一切的改變」，但是這三條路徑卻有一個共同路徑：C3。

C3 活化後刺激 C5 變成 C5b-C6789 的「膜攻擊複合體」，可惜的是以前的醫生對於補體引起的傷害無能為力，就像以前的人對波塞冬的三叉戟引起的風暴無能為力一樣，但是補體抑制劑的發明改變了這一切。

C5 可以被兩種藥物抑制：第一種是 Eculizumab （抗 C5 單株抗體），可以用來治療補體相關的非典型溶血性尿毒症候群和陣發性夜間血紅素尿症，少數的病例報告發現其對 C3 腎絲球腎炎有效；第二種是 CCX168（口服 C5a 受器抑制劑），2016 年的臨床試驗發現其對 AAV 有效。

波塞冬曾與智慧女神雅典娜爭奪對雅典城的保護權。波塞冬用戟敲擊海面，海面上躍出一匹駿馬（象徵戰爭）；雅典娜將長矛插在地上，地上長出了一顆橄欖樹（象徵和平和農業），結果雅典娜勝利（「雅典」的名字來自於「雅典娜」）。

「不要問我從哪裡來，我的故鄉在遠方，為什麼流浪？為了天空飛翔的小鳥，為了山間輕流的小溪，為了寬闊的草原，為了夢中的橄欖樹」（「橄欖樹」）。

那麼補體抑制劑是否是補體相關 GN 病人 「夢中的橄欖樹」呢？答案就在雅典娜給你的智慧裡，而「人類一切的智慧包含在兩個字裡面: 等待與希望」（大仲馬）。

「半緣修道半緣君」

一分子的半乳糖和一分子的葡萄糖形成雙糖類-乳糖。免疫球蛋白 A（IgA）是一種黏膜分泌的抗體，以單體或是二聚體存在。半乳糖會結合在正常 IgA 的絞鏈區上，防止其形成聚合物。

這一種緊密的關係就像「曾經滄海難為水，除卻巫山不是雲。 取次花叢懶迴顧，半緣修道半緣君（就算走過花叢也懶得回頭，一半是因為修養身心，一半是因為妳）」（元稹）一樣。

IgA 腎病變（IgAN）是一種自體免疫性腎絲球腎炎，腎臟活體切片的光學顯微鏡檢查腎絲球環間膜有變大且細胞有增生，螢光顯微鏡檢查腎絲球環間膜有 IgA 沈積，電子顯微鏡檢查腎絲球環間膜有電子緻密物沈積。

50% 的病人（尤其是年輕人）在上呼吸道感染之後 1-2 天出現血尿（鏈球菌感染後腎絲球腎炎則是在感染之後 10-14 天出現血尿），30% 的病人（尤其是不年輕的成人）有顯微性血尿和蛋白尿（小於 2 公克），5% 的病人有腎病症候群，5% 的病人有急性腎衰竭。

Henoch-Schönlein 紫斑（HSP）是一種血管炎，發生率是 1/5000，大部分的病人發作時小於 10 歲。症狀是皮膚的可觸摸性紫斑、腹痛、關節炎等。大部分的小孩子會恢復，但是大人的預後比較不好，有可能會變成 IgAN。

IgAN 的致病機轉是未知的抗原刺激了黏膜的 O-糖基化醣蛋白 IgA1（第一擊），使其絞鏈區上的半乳糖減少而形成多聚體，並誘發抗體（IgG 或 IgA第二擊），形成免疫複合體（第三擊），結合在腎絲球環間膜細胞上（第四擊），經由凝集素路徑刺激補體（但是血清補體濃度是正常的）。因此血清或是腎絲球環間膜中的缺乏半乳糖 IgA1 是 IgAN 的生物指標，以前是用質譜儀或是蝸牛萃取的凝集素（一種對醣蛋白上的醣類具有高度特異性的結合蛋白）測定。

但是質譜儀比較昂貴而且不方便，蝸牛萃取的凝集素則特異性不佳。最近日本順天堂大學的鈴木仁和鈴木雄介等人發現 KM55 抗體能特異性結合缺乏半乳糖的 IgA1。

測定血清缺乏半乳糖的 IgA1 將來也許能幫助 IgAN 的診斷、預後；腎絲球環間膜中的 KM55 染色也許能幫助鑑別診斷：肝硬化、C 肝相關腎炎、類風濕性關節炎等都有腎絲球環間膜的 IgA 沉積，但是 KM55 染色是陰性的。因此可以說是順天堂大學的努力拯救了蝸牛。

莎士比亞的「皆大歡喜」描述歐藍德和羅絲蘭相戀，有一次約會時歐藍德遲到了一個鐘頭，羅絲蘭說：「即使只遲到了百分之一秒，也能知道一個男人並不愛一個女人」「請原諒我！」「不！我寧可和一隻蝸牛約會。牠雖然慢，但是牠隨身攜帶著房屋，這比你所能承諾的更多」：蝸牛雖然慢，但是牠隨身攜帶著凝集素，而且承諾要幫助半乳糖和 IgA1 的約會。

「半緣修道半緣君」：一半因為蝸牛，一半因為 KM55，醫生和 IgAN 的病人「皆大歡喜」。

「比較好的另一半」

「清秀佳人」描述一個充滿想像力的孤兒-紅髮少女安妮被單親兄妹馬修和瑪莉拉收養的故事。她的好朋友黛安娜說：「妳是一個奇怪的女孩，但是我仍然喜歡妳」，她在第一天上學時，被一個英俊的男生吉伯特嘲笑是「紅蘿蔔」，從此以後她恨他入骨，即使他道歉也拒絕原諒他。經過許多年長大以後，他們才慢慢地變成相知的情侶。

「比較好的另一半」（「靈魂伴侶」）是指配偶或是知心的朋友。分子伴侣（chaperone，例如：熱休克蛋白）是一種協助細胞內分子組裝和協助蛋白質摺疊成正確三維結構的蛋白質。

我在當內科住院醫師時，有一次遇見一名少年有蛋白尿和慢性腎臟病，當時的總住院醫師看了腎臟切片的光學顯微鏡和免疫螢光之後，覺得不能診斷，便再看電子顯微鏡，結果發現腎絲球足細胞上有漩渦狀（「斑馬紋」）的構造，他在查書以後便診斷是「法布瑞氏症」，連主治醫師都嚇了一跳。

這是一種罕見（發生率是 1/50000）的性聯（X 染色體）顯性遺傳病，女性的症狀比較輕微。它是因為缺乏 A 型 α 半乳糖甘酶（GLA），導致醣脂質（醣神經胺醇脂《glycosphingolipid，例如：globotriaosylceramide，CD77）堆積在腎絲球足細胞、腎小管上皮細胞、心臟、神經、角膜、血管的溶小體儲積症。

症狀是從小就有並逐漸增加的皮膚血管角化瘤、無汗症、雷諾氏現象（天冷時肢端變紅紫變白）、肢端疼痛（容易誤診為風濕病、生長痛、心因性疼痛）、腹痛、蛋白尿、慢性腎臟病（平均在 30 歲洗腎）、高血壓、限制型心肌病（心臟肥大、收縮功能正常的心衰竭）、渦狀角膜濁斑、疲倦、眩暈、耳鳴、長不大、噁心、腹瀉、中風等。

診斷是家族病史、血清A 型 α 半乳糖甘酶活性、基因診斷、病理切片、尿液沈渣鏡檢（「桑椹體」《富含 globotriaosylceramide 的脫落的遠端腎小管細胞》、CD77 陽性、偏光顯微鏡看見「尿液裏的十字架」：「馬爾他十字」）等。

電影「愛的代價」描述ㄧ個父親（約翰·克勞利，創立了 Amicus Therapeutics）為了挽救罹患龐貝氏症（一種罕見且嚴重的遺傳性肝醣貯積病，病人會逐漸的肌肉無力及呼吸困難）兒子的生命而散盡家財，與前中央研究院生技研究所所長陳垣崇費盡心力，終於研發出酵素治療藥物的故事。約翰·克勞利的公司後來也製造了能穩定 GLA 的分子伴侣 migalastat，適用於 30-50% 出現特定基因突變的病人，效果與酶替代療法一樣（但是不能併用）。

法布瑞氏症需要終身治療，對藥廠而言是利多，對病人而言，卻是不幸。「愛的代價」是多少？酶替代療法（例如：granzyme）一年的價格是 470 萬新台幣，壞處是需要每二週靜脈注射一次，有 40% 的病人會出現 GLA 抗體導致效果下降。migalastat 一年的價格是 850 萬新台幣，好處是只需要每天口服。

罕見疾病的治療藥稱為「孤兒藥」：孤兒需要伴侣，就像「紅髮安妮」一樣。那麼分子伴侣 migalastat 會是 GLA「比較好的另一半」嗎？

「好牧場」的新月

1919 年的西班牙型流行性感冒造成全世界約 5 億人感染，美國田納西州納許維爾市范德比大學的病理學家 Goodpasture（「好牧場」）為一名死於流感的病人做屍體解剖，發現他有肺部出血和急性腎炎（「肺-腎症候群」），這就是自體免疫疾病「Goodpasture 症候群」。

本症是一種 anti-GBM（抗腎絲球基底膜抗體，對抗第四型膠原蛋白的 α3 鍊 NC1 區域）疾病：快速進行性腎絲球腎炎（RPGN）、anti-GBM 抗體陽性、肺出血。腎臟病理是半月體腎炎，就像是「好牧場的新月」一樣。血液有 anti-GBM 抗體，腎臟切片的免疫螢光有線狀沈積（與其他腎絲球腎炎的顆粒狀沈積不同）。大約 1/3 的病人有細胞核周圍抗嗜中性球細胞質抗體（ANCA），有時候會比 anti-GBM 抗體更早出現；有一些病人會合併有膜性腎病。致病機轉與抗體結合、補體、T 細胞等攻擊肺泡和腎絲球的基底膜有關。

Alport 症候群（遺傳性缺乏第四型膠原蛋白的 α3、α4、α5 鍊）的病人在腎臟移植後，有一些人會有 anti-GBM 抗體（因為病人原來的腎臟並沒有正常的 GBM 第四型膠原蛋白），但是只有少數人（3-5%，危險因素：20 歲以前洗腎、聽力喪失）會發生 anti-GBM 疾病。

anti-GBM 疾病病人的 40-60% 有肺-腎症候群，30-40％ 有單純腎臟病：血尿、蛋白尿、水腫、眼皮腫、亞急性（數週內惡化的）腎衰竭、高血壓等。少於 10％ 有單純肺病。肺部症狀一般比腎臟症狀更早發生，包括：咳血、胸痛、咳嗽、呼吸困難等。

以前罹患此症的病人就像是被判了死刑一樣，但是現在的治療已經讓病人的五年存活率大幅度地提高到 80% 了，但是仍然有大約 20% 的病人需要長期洗腎（預測因子是少尿、半月體的程度、需要急性洗腎等）。

臨床指引建議針對三種病人積極治療：肺出血（不管有無緊急洗腎）、不需緊急洗腎、ANCA 血管炎（不管有無緊急洗腎）。若無以上的條件，則可以嘗試 2-3 週的治療，但是效果很差。治療是類固醇、免疫抑制劑、血漿交換、血液透析、戒煙、預防肺囊蟲肺炎（trimethoprim-sulfamethoxazole）、預防口腔黴菌感染（nystatin）、預防消化性潰瘍（PPI）、預防骨質疏鬆（鈣片、維生素丁）等。

「噢！給我一個家，那裡有水牛漫步，那裡有鹿和羚羊玩耍，那裡很少有令人洩氣的話，天空不常是陰天」（「草原上的家」）。噢！給我一個「好牧場」，那裡的新月不是哭泣，而是微笑。

「漫漫曲折路」

四位尚未成名的年輕人，擠在小貨車的後座，為生計掙扎，此時披頭四的成員們高呼：「漫漫曲折路，我們要往哪兒去?」，其實關於高血壓與腎臟病關係的研究也是一條漫漫曲折路。

高血壓是造成腎功能惡化的一個重要因素，反之，無論什麼原因引起的腎衰竭都會引起高血壓。因此在一個有高血壓的腎衰竭病人，要知道到底是高血壓造成腎衰竭，或是腎衰竭造成高血壓，幾乎是一個不可能的任務（就像是「雞生蛋，蛋生雞」一樣）。

但是在 HDFP 中只有 6% 的高血壓病人有慢性腎臟病（CKD），而且有高血壓的 CKD 病人只有 2.3% 的人會在 5 年內有腎功能惡化。遺傳或基因也可能是高血壓造成 CKD 的混淆變項，例如：UMOD （尿調理素，Tamm–Horsfall 蛋白）和載脂蛋白 ApoL1。

以前的醫生會把慢性高血壓（除了惡性高血壓、腎動脈狹窄以外）的病人稱為「良性高血壓腎硬化」，只要他有高血壓視網膜病變、左心室肥大、輕或中度蛋白尿、CKD，但是並沒有一個明確的診斷條件。

「高血壓腎硬化」的腎臟病理是中型腎血管的內膜及中層肥厚、玻璃狀小動脈硬化、腎絲球硬化等，但是同樣的變化也能在血壓正常的老人或是糖尿病病人看見。其致病機轉可能是入球小動脈硬化造成腎絲球缺血而萎縮，或是腎絲球內高血壓（因為腎元減少造成剩餘腎元的代償性腎絲球高過濾、第二型血管張力素造成出球小動脈收縮）。

最近數十年來，高血壓治療的進步已經大幅度地降低中風、心血管疾病的發生率，但是高血壓病人發生腎衰竭的機率卻愈來愈高（尤其是美國黑人）。大規模的臨床試驗 ACCORD （協議） 及 SPRINT（衝刺）也發現嚴格控制血壓（SBP 120 mmHg vs. 140 mmHg）雖然能預防心血管疾病及增加存活率，卻會加速腎功能惡化的速度（尤其是糖尿病病人），因此有人認為「高血壓腎硬化」並不是一個特異性的疾病。

在研究美國黑人為什麼比較容易有高血壓和洗腎的時候，族群分析發現這一種疾病的易感性和 MYH9 基因多型性有關，後來發現其實是和附近的 ApoL1 基因有關。ApoL1 是由腎絲球足細胞、近端腎小管和其他腎外的細胞製造和分泌。雖然其致病機轉仍未知，但是最近有人發現在腎絲球足細胞過度表現 ApoL1 致病基因的基因轉殖小鼠會造成腎絲球硬化和腎功能下降。

非洲裔的黑人會有 ApoL1 這一種比較會造成「高血壓腎硬化」和局部結節性腎絲球硬化的基因型的原因是因為 ApoL1 會被布氏錐蟲吞噬，然後 ApoL1 會殺死布氏錐蟲（采采蠅裡的寄生蟲布氏錐蟲會引起非洲的昏睡病），因此這一種基因型比較能能抵抗布氏錐蟲。這一種「付出代價」的情形很像是美國黑人有「鐮刀型貧血症」基因型者必較能對抗瘧疾原蟲一樣（有一些病人也會有腎臟病）。

關於「高血壓腎硬化」，數十年來已經有很大的進步，讓我們眼花繚亂：「如今我在這裡，揉著眼睛想從迷霧中辨認出昨天之前根本還未料到的今天世界的形貌」（「長日將盡」作者石黑一雄 2017 年諾貝爾文學獎得獎感言）。

但是有許多問題的答案仍然懸而未決，例如：有 ApoL1 致病基因型的人類只有一部分的人會造成高血壓和腎衰竭，而且除了黑人以外的人種（例如：白人、亞洲人等）仍未找到和「高血壓腎硬化」有關的基因。那麼我們是否要在達成「協議」之後「衝刺」把 SBP 降到 120 mmHg？我們是否願意以腎臟傷害的代價來換取心臟的健康？

「這漫漫曲折路，永遠不會消失，為何引領我至此？請讓我知道找到答案的方向吧！」（披頭四：「漫漫曲折路」）。

「一滴永恆的淚珠」

小時候，每當我去參加婚禮時，有時候會看見新郎、新娘和他們的父母親會流淚，讓我覺得大惑不解，而父親總是會偷偷告訴我說那是喜悅的眼淚。

記得有一次，我在台灣腎臟醫學會分析一個臨床病理討論的病例，有一名非糖尿病罹患癌症的歐吉桑在接受化學治療（mitomycin C）以後出現了急性腎傷害（AKI）、少尿、急性溶血性貧血（MCV 正常、網狀紅血球增加、間接膽紅素和 LDH 上升）、血小板減少、 血壓正常、體溫正常、血清學（ANA、C3/C4、ASLO、anti-GBM、ANCA）正常、白血球數目及分類正常、CRP 正常、d-dimer/PT/PTT 正常、血尿、尿液有紅血球圓柱體、輕度蛋白尿等。

AKI 加紅血球圓柱體代表病人有急性腎絲球腎炎（aGN）；雖然沒有血液抹片和 haptoglobin 的資料，但是因為有急性溶血性貧血合併血小板減少，我大膽假設他有微血管病變溶血性貧血（MAHA，破碎紅血球、haptoglobin 下降《血管內溶血》）。

接下來我的推理是從 MAHA 合併血小板減少的鑑別診斷入手：血栓性微血管病（TMA）、感染（肺炎雙球菌和 HIV 也有可能會引起 TMA）、藥物、癌症（也有可能會引起 TMA）、嚴重高血壓、自體免疫疾病（SLE、系統性硬皮症、抗磷脂抗體症候群《APS》）、瀰漫性血管內凝血（DIC）、懷孕（HELLP 症候群）等。

在病人的臨床表現下，白血球及 CRP 正常排除了細菌感染，ANA 正常排除了系統性紅斑狼瘡（SLE），C3/C4 正常排除了 SLE、鏈球菌感染後急性腎絲球腎炎（PSGN）、冷凝球蛋白血症 ，ASLO 正常以及二週內沒有喉嚨發炎或是皮膚感染排除了 PSGN，ANCA 正常暫時排除了 ANCA 相關全身性壞死性小血管炎（AAV），anti-GBM 陰性排除了 anti-GBM 腎炎。d-dimer/PT/PTT 正常排除了 DIC，沒有血管（動、靜脈、小血管）栓塞排除了 APS，蛋白尿不嚴重排除了冷凝球蛋白血症，皮膚沒有可觸摸性紫斑暫時排除了 AAV 和冷凝球蛋白血症，因此我的診斷是 mitomycin C 引起的 TMA。

最後輪到病理科醫師做講評，結果是病人有 MAHA，細菌培養（血液、尿液、痰液）陰性，腎臟病理是腎絲球的 TMA，結論是 mitomycin C 引起的 TMA，在停藥以後他就改善了。

TMA 的表現是 MAHA、血小板減少、器官傷害。傳統的分類是以症狀為主：血栓性血小板減少性紫斑（TTP）和溶血性尿毒症候群（HUS）。TTP 主要是神經症狀，大部分發生在成人，有嚴重的 ADAMTS13 缺乏。HUS 主要是急性腎傷害，大部分發生在小孩子，分為：志賀毒素（大腸桿菌 O157:H7）引起的 HUS（STEC-HUS，病人有腹瀉)、非典型（aHUS）。

最新的分類是以致病機轉為主：ADAMTS13 缺乏引起的 TMA（TTP）、STEC-HUS、補體引起的 TMA（補體因子 H 《CFH，能調控補體的替代活化路徑》減少，造成 aHUS）、藥物引起的 TMA（ticlopidine、quinine、interferon、cyclosporin、sirolimus、cisplatin、mitomycin C、VEGF 抑制劑等，造成 aHUS）。

TTP 的治療是血漿交換、免疫抑制劑。STEC-HUS 的治療是支持性治療，不需要用抗生素或是抗腹瀉藥。補體引起的 TMA 的治療是血漿交換、免疫抑制劑、補體（C5a）抑制劑。藥物引起的 TMA 的治療是停藥和支持性治療。

本病例診斷 TMA 的關鍵是 MAHA 合併血小板減少，TMA 加 MAHA 唸起來很像「泰姬瑪哈（Taj Mahal）」。泰姬瑪哈陵是印度蒙兀兒王朝皇帝沙迦罕為了紀念他死於產褥熱的妻子姬蔓·芭奴而興建的世界最美麗、壯觀的陵墓，竣工於 1654 年。

以前在沒有血漿交換、免疫抑制劑、補體抑制劑的時候，TMA 的病人會痛苦萬分地留下令人難忘的眼淚，就像泰姬瑪哈陵的故事一樣：「沙迦罕，你寧願聽任皇權消失，卻希望使一滴愛的淚珠永存。儘管帝國皇權已經化為齏粉，那白色的大理石卻依然向滿天的繁星嘆息說：《我記得！》」（泰戈爾）。

就像新郎、新娘的眼淚一樣，如今血漿交換、免疫抑制劑、補體抑制劑已經讓 TMA 病人「一滴永恆的淚珠」變成喜悅的象徵了。

微笑的新月

我在念大學時，看了一部電影「奪標」後熱淚盈眶，它描述一個年邁的父親為了激勵兒子跑馬拉松，再次穿上運動鞋，跟兒子一起比賽，最終兒子奪得冠軍，老父則拖著受傷的腳緩步前進。主題曲「My Way」是法蘭克.辛納屈唱的，由保羅.安卡 （P. Anka）作詞。

想不到後來我當了主治醫師，竟然也會遇見 p-ANCA（細胞核周圍抗嗜中性球細胞質抗體），雖然這個 p-ANCA 不像 P. Anka 那麼溫柔。ANCA 是免疫缺乏性快速進行性腎絲球腎炎（RPGN，腎臟病理主要是半月體腎炎）的原因之一（另外的原因是抗腎絲球基底膜《anti-GBM》腎炎、續發於其他的腎炎），它在 1982 年被發現與腎炎有關。

ANCA 相關全身性壞死性小血管炎（AAV）的臨床特色是年紀大於 50-60 歲（尤其是 65-75 歲）、系統性症狀。它能模仿幾乎所有的疾病，因此被稱為「偉大的模仿家」，這個模仿家曾經折磨過許多受害者。

AAV 的病理分類是 Wegener's 肉芽腫（肉芽腫合併多發性血管炎：GPA，發生地主要是北歐、美國北部、澳洲）、顯微多發性血管炎（MPA，發生地主要是南歐、美國南部、亞洲）、查格-斯特勞斯症候群（嗜酸性肉芽腫多發性血管炎：EGPA，35% 有 MPO-ANCA，嚴重的腎臟表現比較少)、侷限於腎臟的血管炎（RLV，大部分有 MPO-ANCA）等。

AAV 的血清學分類是 PR3-ANCA（比較容易復發）、MPO-ANCA（比較不容易復發）、ANCA 陰性。致病機轉是 ANCA 活化了中性球、補體、T 淋巴球、單核球、巨噬細胞，但是腎臟並沒有抗體沈積或是抗原-抗體複合物沈積，因此常規的免疫螢光染色是陰性的。

ANCA 傳統是先用間接免疫螢光（IIF）染色篩檢，再用 EIA 確認。c-ANCA （細胞質 ANCA）是用乙醇固定白血球，在 IIF 顯微鏡下可見細胞質的螢光，必須再用 EIA 來確認 PR3-ANCA，其診斷 GPA 的敏感性 0.7，特異性 0.98。p-ANCA 是用乙醇固定白血球，在 IIF 顯微鏡下可見細胞核周圍的螢光（ANA 亦然），用福馬林固定時則能見細胞質的螢光（ANA 則無螢光），必須再用 EIA 來確認 MPO-ANCA，其診斷 MPA 的敏感性 0.7，特異性 0.95。但是 anti-GBM 腎炎的 30% 也有 MPO-ANCA。

2017 年針對 GPA 和 MPA 的指引建議測定 ANCA 的適應症是在排除感染（細菌性心內膜炎、C 型肝炎、肺結核）、藥物（古科鹼、hydralazine、minocycline、propylthiouracil）之後，臨床懷疑 AAV：RPGN、肺腎症候群（RPGN + 肺出血）、系統性血管炎、多發性肺結節、慢性上呼吸道破壞性疾病、慢性鼻竇炎或耳炎、聲門下氣管狹窄、週邊神經炎、眼窩後腫瘤、鞏膜炎。

ANCA 要先用最好的 EIA 方法篩檢，若抗體力價高則能幫助診斷，若陰性或是抗體力價低，但是臨床仍有懷疑 AAV，則再用其他的 EIA 方法或是 IIF 確認是否有 ANCA。陽性只能幫助（而不能確認）AAV 診斷，陰性也不能排除 AAV 診斷，只有病理切片能確認診斷。

AAV 的治療（誘導、維持、復發）是用脈衝式類固醇、脈衝式免疫抑制劑、rituximab （CD20 抑制劑，清除 B 細胞）、血漿交換術。未及早治療的 AAV 有極高的死亡率，幸好治療後的五年存活率是 70-80%。

由於病程會快速惡化，以前半月體腎炎的病人會哭（「不要用月亮發誓，因為她時常在變化」（莎士比亞：「羅密歐與茱麗葉」），但是現在這一些病人會笑，因為 35 年來 AAV 治療的進步就像「奪標」裡的馬拉松賽跑一樣，在無數次的失敗、跌倒、受傷、汗水、淚水、失望、互相扶持和鼓勵之後才得到最終的錦標：「曾經愛過、笑過、哭過，曾經滿足，也曾經失落，現在，當淚水慢慢沉澱，我發現原來可以一笑置之」（「My Way」）。

「微笑閃動在嬰兒的嘴唇上-當他睡眠的時候。是否有人知道這微笑誕生在何處？是的，傳說有一彎新月的初生光輝碰觸著消散的秋雲邊。在那裏，微笑最初誕生於一個露水洗過的清晨之夢」（泰戈爾）。

想不到馬拉松賽跑的汗水和淚水換來的是一彎微笑的新月。

「月亮忘記了」

我在台中市念中學時，假日最喜歡到書店去逛，尤其是位於中山路上的中央書局，二樓有美麗的女兒牆花飾，可惜由於不敵連鎖書店，它在 1998 年熄燈了。

到了大學，我每次去台北市時，都會特意去重慶南路逛琳瑯滿目的書店：中華書局、台灣書店、東方出版社、商務印書館、三民書局、世界書局、金石堂、黎明文化等，可惜由於不敵網路書店，目前路上的書局已經剩下不到十分之一了。

我在當住院醫師的時候，有一次遇見一位腎病症候群（NS）的歐吉桑，腎臟切片是膜性腎病（MN），他因為數天的血尿、腰痛、水腫惡化、蛋白尿惡化、少尿而入院。腎靜脈攝影發現他有左側腎靜脈栓塞（RVT），先用肝素再用口服抗凝固劑治療之後，他就痊癒出院了。

RVT（單側或雙側、急性或慢性）最常見的原因是 MN 造成的 NS （盛行率大約是 7% 的病人），其機轉是低白蛋白血症（尤其是白蛋白小於 2.8 g/dL）誘發了高凝血狀態。最常見的表現是無症狀，其他尚有少見的急性腎功能惡化或是本病人的症狀。有些人會有深部靜脈栓塞、肺動脈栓塞等併發症。治療是用抗凝固劑。

診斷是用超音波（腎臟變大）、彩色都卜勒超音波（可以測腎靜脈的血流量）、電腦斷層攝影血管攝影（CTA）、核磁共振血管攝影（MRA）等。

以前的教科書認為 RVT 會造成 NS，因此認為應該要針對每一個 NS 的病人篩檢 RVT，並據此治療。但是最近的醫界並不做此建議，因為大部分的 RVT 並不會造成 NS，而且這次沒有並不代表明天沒有，也沒有任何證據顯示治療無症狀的病人能預防併發症。

原發性 MN 病人的 90% 有陽性的血清或是腎臟切片染色的 PLA2R1 抗體、THSD7A 抗體。大約 80% 的病人有 NS，20% 有中度的蛋白尿，1/3 的病人即使不治療也會自動緩解。

最近的建議是如果血清 PLA2R1 抗體、THSD7A 抗體陽性且有 NS，就立刻用免疫抑制劑（類固醇、cyclophosphamide、chlorambucil、cyclosporine、rituximab）治療。如果沒有 NS 或是血清 PLA2R1 抗體、THSD7A 抗體陰性，那麼在保守治療（觀察、ACEI/ARB）六個月之後，如果血液中仍然有 PLA2R1 抗體、THSD7A 抗體，那麽就要用免疫抑制劑治療，但是並不建議常規使用抗凝固劑。

「有一個老人把月亮偷走了，藏在一個箱子裡。有一天剛好是新月，他卻什麼也看不到」（「月亮不見了」），「看不見的，是不是就等於不存在？記住的，是不是永遠不會消失？」（幾米：「月亮忘記了」）。

懷念的書店已經消失了，RVT 也已經從教科書的醒目地位消失了，就像月亮不見了一樣，但是我們仍然不能忘記她。