月光下的兼差

我在 1986 年當完內科總住院醫師後去美國留學，當時我在下班後最喜歡看的電視劇是布魯斯.威利和西碧兒.雪佛主演的「雙面嬌娃（moonlighting：月光、兼差）」，這是一個描述一對合開「藍月偵探社」的歡喜冤家的懸疑喜劇。

我在念大學時，醫界只知道有內分泌系統，亦即由一個器官分泌荷爾蒙到其他的組織產生特異性的作用。但是當時發現的細胞激素-介白素-1（IL1）卻具有非特異性的多功能性，大家質疑怎麼可能會有一種物質會做如此多的「兼差」。直到在 1985 年 IL1α、IL1β 被基因選殖之後才確認細胞激素真的具有多功能、自泌、旁泌、內泌等性質。

介白素是一種免疫系統，最早在白血球被發現，目前一共有 36 種。非特異性的先天性免疫包括白血球、吞噬細胞、補體、模式識別受體（例如：類鐸受體 TLR）等。特異性的（淋巴細胞）適應性免疫包括體液（B 細胞：抗體）免疫、細胞免疫（T 細胞：輔助細胞、調節/抑制細胞、殺手細胞、記憶細胞）。

細胞激素與先天性及適應性免疫系統都有關係。與先天性免疫系統關係最密切的介白素是 IL1 家族，包括 IL1α、IL1β、IL18、IL33 等 11 種，它們和 IL6、TLR 等都與發炎反應有關。

IL1 的抑制劑有 anakinra（IL1R 抑制劑）和抑制 IL1β 的單株抗體（canakinumab、gevokizumab）。其中 canakinumab 的適應症是罕見的自體免疫疾病 Cryopyrin 蛋白相關周期症候群、腫瘤壞死因子受體相關的周期性症候群、高免疫球蛋白 D 症候群/甲羥戊酸激酶缺乏症、家族性地中海熱等。

傳統認為動脈硬化是高血壓和膽固醇傷害了動脈內皮細胞，活化了血小板和凝血因子形成的，然後併發了動脈栓塞。降血壓藥物（尤其是 ACEI/ARB）、statins（降低低密度膽固醇）、抗血栓治療雖然能有效治療及預防動脈硬化性疾病（冠心症、周邊動脈阻塞疾病、中風），但是仍然有一些病人的粥狀動脈斑會被侵蝕而掉落、阻塞動脈，因此亟需新的治療方式。

美國哈佛大學醫學院的彼得·利比教授在 1986 年時推論發炎和 IL1 在動脈硬化中扮演了重要的角色，於是他和其他人進行了 CANTOS 臨床試驗，結果在 2017 年發現 canakinumab 能預防曾經有過急性心肌梗塞病人（CRP > 2 mg/L）的心血管疾病和中風。

在動脈硬化的舞台上，IL1 並不是「路人甲」，那麼在其他疾病的舞台上，IL1 的角色是什麼呢？CANTOS 的二次分析意外地發現 canakinumab 能預防肺癌以及降低痛風的發病率，雖然這只是一個產生假設的觀察性研究。因此目前有一個研究合併使用 PD-1 抑制劑和 canakinumab 在肺癌病人的第一期臨床試驗正在進行中。

能發現 canakinumab 對動脈硬化、癌症、痛風病人的治療效果或許是醫學上三個新的 cantos （篇章、旋律），也是一種深思熟慮下的「幸運的偶然（serendipity）」：「兼差的陌生人們，他們只是在路上偶然相遇罷了」（「雙面嬌娃」）。

月光下的兼差總是有意外的驚喜。

螃蟹和海豹

我在當內科實習醫生時，有一次遇見一位歐吉桑因為嚴重貧血、骨痛、急性腎衰竭、高血鈣而入院。

當時我們都要親自做常規檢驗（血液、尿液、糞便），當我把病人的尿液加熱至 45℃～60℃ 時有凝固的物質，當温度上升到 90℃～100℃ 時它溶解了，當溫度下降至 45℃～60℃ 時它卻又再度凝固，原來這就是本瓊氏蛋白質，亦即免疫球蛋白的輕鏈。

當我看血液鏡檢時，發現有紅血球疊連形成緡錢狀。進一步做血清蛋白質電泳發現有單株免疫球蛋白（M 蛋白），血清和尿液免疫電泳則有 IgG 和 κ 輕鏈增加，頭骨 X 光有打洞狀病變，骨髓穿刺發現漿細胞大於 10% 而診斷為多發性骨髓瘤（MM），後來他接受了化學治療，但是仍然出現了脊椎壓迫性骨折而造成下肢癱瘓，這個病例給了我莫大的震撼。

淋巴球分為 T 細胞和 B 細胞（分化成漿細胞），漿細胞能分泌免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM、IgD、IgE），由重鏈及輕鏈（κ、λ）形成。異常蛋白血症分為未確認意義的 M 蛋白增高血症（MGUS）和有腎臟意義的 M 蛋白增高血症（MGRS）。

M 蛋白具有腎毒性，從腎絲球超過濾的輕鏈一部分被近端腎小管（PT）經由 megalin 和 cubilin 吸收代謝，一部分與尿調理素（由亨利氏環粗上行支分泌）結合形成圓柱體（可能會斷裂、旁邊可能有巨噬細胞）。

MM 的典型症狀是 CRAB（螃蟹：高血鈣、腎衰竭、貧血、溶骨病變）、感染、血液高黏稠症候群（流血、神經症狀、視力異常，眼底鏡有視網膜靜脈的香腸狀擴張、視網膜出血，治療是用血漿交換）等。

腎臟的病變有急性腎傷害（最常見）；慢性腎臟病；圓柱體腎病變（圓柱體塞住腎小管，若血中游離輕鏈《sFLC》大於 500 mg/L 則用血漿交換）；范康尼氏症候群（腎性糖尿、近端腎小管性酸中毒、低尿酸血症、低磷血症）；輕鏈腎病變：結節性腎絲球硬化（類似糖尿病腎病變，症狀是腎病症候群）等。併發症有類澱粉症（輕鏈：AL，重鍊：AH，症狀是腎病症候群）、冷凝球蛋白血症等。

在診斷上，由於有有假陽性與假陰性，現在已經不做本瓊氏蛋白質了，改測 M 蛋白（免疫電泳）和 sFLC（κ/λ 比值，正常是 0.26-1.65，CKD 時是 0.37-3.1）。在治療上，化學治療、類固醇、沙利竇邁、bortezomib（蛋白酶體抑制劑，能抑制漿細胞）、血液幹細胞自體骨髓移植等讓病人的存活率大幅增加，併發症也大幅下降了。

沙利竇邁從 1957 年開始在歐洲和日本被作為抗妊娠嘔吐反應藥物廣泛使用，後來發現它會造成流產和畸胎（海豹肢症）而在 1961 年被下市。美國醫生猶大·福克曼在 1971 年發表了「血管新生是癌症的重要原因」的新理論，但是當時被大部分的科學家反對，他的一個學生在 1994 年發現沙利竇邁能抗血管新生，當時有一個化學治療無效的 MM 的病人打電話向他求救，他便說服負責的醫生用沙利竇邁來治療，結果竟成功了，後來該藥從 2006 年開始被用來治療 MM。

美軍海豹（SEALs：sea，air，land，代表海、空、陸三棲）特種部隊被譽為是世界上最強的軍隊，他們的名言是：「昨日是最輕鬆的一天！」，指揮官理察·馬辛克說：「改變是疼痛的，它讓人感到不安全、困惑或生氣，但是你不能讓手下沉溺在過去」。

「有時候，需要一顆固執的心，才能敲開另外一顆」（「派特的幸福劇本」）。有時候，需要一隻海豹，才能改變一隻螃蟹：由於猶大·福克曼的勇氣，造成海豹肢的沙利竇邁已經改變了 CRAB 的治療。

「半緣修道半緣君」

一分子的半乳糖和一分子的葡萄糖形成雙糖類-乳糖。免疫球蛋白 A（IgA）是一種黏膜分泌的抗體，以單體或是二聚體存在。半乳糖會結合在正常 IgA 的絞鏈區上，防止其形成聚合物。

這一種緊密的關係就像「曾經滄海難為水，除卻巫山不是雲。 取次花叢懶迴顧，半緣修道半緣君（就算走過花叢也懶得回頭，一半是因為修養身心，一半是因為妳）」（元稹）一樣。

IgA 腎病變（IgAN）是一種自體免疫性腎絲球腎炎，腎臟活體切片的光學顯微鏡檢查腎絲球環間膜有變大且細胞有增生，螢光顯微鏡檢查腎絲球環間膜有 IgA 沈積，電子顯微鏡檢查腎絲球環間膜有電子緻密物沈積。

50% 的病人（尤其是年輕人）在上呼吸道感染之後 1-2 天出現血尿（鏈球菌感染後腎絲球腎炎則是在感染之後 10-14 天出現血尿），30% 的病人（尤其是不年輕的成人）有顯微性血尿和蛋白尿（小於 2 公克），5% 的病人有腎病症候群，5% 的病人有急性腎衰竭。

Henoch-Schönlein 紫斑（HSP）是一種血管炎，發生率是 1/5000，大部分的病人發作時小於 10 歲。症狀是皮膚的可觸摸性紫斑、腹痛、關節炎等。大部分的小孩子會恢復，但是大人的預後比較不好，有可能會變成 IgAN。

IgAN 的致病機轉是未知的抗原刺激了黏膜的 O-糖基化醣蛋白 IgA1（第一擊），使其絞鏈區上的半乳糖減少而形成多聚體，並誘發抗體（IgG 或 IgA第二擊），形成免疫複合體（第三擊），結合在腎絲球環間膜細胞上（第四擊），經由凝集素路徑刺激補體（但是血清補體濃度是正常的）。因此血清或是腎絲球環間膜中的缺乏半乳糖 IgA1 是 IgAN 的生物指標，以前是用質譜儀或是蝸牛萃取的凝集素（一種對醣蛋白上的醣類具有高度特異性的結合蛋白）測定。

但是質譜儀比較昂貴而且不方便，蝸牛萃取的凝集素則特異性不佳。最近日本順天堂大學的鈴木仁和鈴木雄介等人發現 KM55 抗體能特異性結合缺乏半乳糖的 IgA1。

測定血清缺乏半乳糖的 IgA1 將來也許能幫助 IgAN 的診斷、預後；腎絲球環間膜中的 KM55 染色也許能幫助鑑別診斷：肝硬化、C 肝相關腎炎、類風濕性關節炎等都有腎絲球環間膜的 IgA 沉積，但是 KM55 染色是陰性的。因此可以說是順天堂大學的努力拯救了蝸牛。

莎士比亞的「皆大歡喜」描述歐藍德和羅絲蘭相戀，有一次約會時歐藍德遲到了一個鐘頭，羅絲蘭說：「即使只遲到了百分之一秒，也能知道一個男人並不愛一個女人」「請原諒我！」「不！我寧可和一隻蝸牛約會。牠雖然慢，但是牠隨身攜帶著房屋，這比你所能承諾的更多」：蝸牛雖然慢，但是牠隨身攜帶著凝集素，而且承諾要幫助半乳糖和 IgA1 的約會。

「半緣修道半緣君」：一半因為蝸牛，一半因為 KM55，醫生和 IgAN 的病人「皆大歡喜」。

賈伯斯的補充資料

我在念小學六年級的時候，為了要參加初中聯考，每一天下課後都要去老師的家裏補習，當時的國語老師是一位滿臉鬍鬚的英俊性格小生，數學老師則長得清瘦高挑、略為戽斗，他們為我們準備了許多補充資料，有趣的是這一些補充教材的數量比正規的教科書更多。

有時候補充資料會有令人驚喜的效果，例如：2007 年6 月 29 日蘋果的賈伯斯在發表會上說他有三個新產品：一個寬螢幕的 iPod，一個革命性的電話，一個突破性的網路瀏覽器，最後他說：「其實它們都只是一個產品：iPhone」。200 天後他在一個其他產品的發表會上最後的結論說：「還有一件事」，接著他從牛皮紙袋取出一個超薄筆記型電腦 MacBook Air，全場觀眾都驚呼連連。

「體液免疫」是一種後天（特異性）免疫系統，這是由 B 細胞通過其表面的抗體（免疫球蛋白）特異性結合外源抗原，從而識別病原體，但是自體免疫性疾病人的抗體卻會攻擊自己的細胞。抗體是巨分子：IgG 153 kDa，IgA 162 kDa，IgM 950 kDa，IgE 190 kDa，IgD 180 kDa。

我們的免疫系統也有一種類似補充資料的東西：德國的保羅·埃爾利（1908 年諾貝爾生理醫學獎得主）在 1899 年時把血液中一種非特異性的抗菌物質稱為「補體」，這是一種先天（非特異性）免疫系統，主要在肝臟製造，它能補足抗體和吞噬細胞消除微生物和垂死的細胞，這是一種發炎反應。補體活化的過程有經典、替代、甘露糖結合凝集素途徑等三種，最終共同途徑都是把把 C3 裂解，再把 C5 裂解成 C5a、C5b 兩部份，C5b 則與 C6、C7、C8、C9 形成膜攻擊複合物，在目標細胞的細胞膜上產生孔洞。

「補體」這個名字聽起來好像是一個不起眼的小分子，其實它也是分子量與抗體不相上下的巨分子：C3 190 kDa，C4 205 kDa，C5 190 kDa。它的功能是調理作用（增強抗體的吞噬作用）、趨化（吸引巨噬細胞和中性粒細胞）、細胞裂解（使外來細胞的細胞膜破裂）、凝集（凝結病原體）。

容易有低補體血症的疾病有嚴重肝臟病（例如：肝硬化、肝衰竭）、重度營養不良、遺傳性特徵、某些發炎性腎臟病（系統性紅斑性狼瘡性腎炎、膜厚增生性腎絲球腎炎《例如：C3 腎絲球腎炎、冷凝球蛋白血症》、感染後腎絲球腎炎等）、其他腎臟病（粥狀栓塞性腎疾病、溶血性尿毒症候群/血栓性血小板減少性紫斑）等。與「補體」有關但是不容易有低補體血症的腎臟病則有膜性腎絲球病變、局部節段性腎絲球硬化症、IgA 腎絲球腎炎、ANCA 相關血管炎、慢性腎小管間質纖維化等。

「麥田捕手」描述美國一個企圖逃離大人的叛逆少年霍爾頓的獨白：「人生是ㄧ場球賽，孩子！一場大家按照規則進行比賽的球賽，...有一群小孩子在麥田裏遊玩，附近沒有一個大人—-除了我，我就站在那混帳懸崖邊。我的職務是在那裏守備，要是有哪個孩子往懸崖邊跑來，我就把他捉住（將成長的孩子們從成人世界的邪惡中拯救出來），我只想當一個麥田捕手而已」，而「補體」相關的腎臟病如果不治療就會在數年內變成末期腎病：「當一切都太遲時，你就會擔心了」（「麥田捕手」）。

以前「補體」只能用來當成診斷或是追蹤疾病的工具，但是自從抗 C5 單株抗體  eculizumab 在 2007 年上市以來，它已經可以用來治療非典型溶血性尿毒症候群和陣發性夜間血紅素尿症了，其他可能有效的腎臟病是 C3 腎絲球腎炎，至於其他「補體」相關的腎臟病是否有效則仍未知，而「一件事在你還沒開始做的時候，你怎麼知道你會如何做呢?」（「麥田捕手」）。

既然補充資料有時候會有令人驚喜的效果，我們希望新一代的賈伯斯能在說「還有一件事」之後從牛皮紙袋取出一個對「補體」相關腎臟病有效的補體抑制劑，讓全場觀眾驚呼連連。

風車與巨人

台北市長柯文哲在談到世大運維安問題時說：「到處都有細菌，但是免疫系統要夠好」。

我在大學念微生物學時念到的微生物都是壞的（病原體）：病毒（例如：感冒病毒、腸病毒等）、細菌（例如：葡萄球菌、鏈球菌、綠膿桿菌、結核菌等）、黴菌（例如：念珠菌、麴菌等），既然世界上有那麼多的微生物（細菌的生物質量大於世界上所有動植物質量的總和），當時的我對於為什麼我們能維持健康覺得很驚訝。

後來我念到了人類對於病原體的三層防衛機轉：第一層是物理屏障（例如：表皮、黏膜）和體液化學屏障（表皮、黏膜所分泌的抗菌素），如果病原體通過了這層障礙，那麼第二層的「先天性免疫系統」就會經由細胞（白血球、肥大細胞、吞噬細胞《巨噬細胞、中性粒細胞和樹突細胞》和自然殺手細胞）、細胞激素（淋巴因子、介白素、趨化因子）及其他方式產生迅速但非特異也不持久的反應。如果病原體逃過這一關，那麼第三層的「獲得性免疫系統」就會藉由認識非自我的外來抗原而施以特異且持久性的「免疫記憶」防禦。

「獲得性免疫」的一個例子是疫苗接種：英國的詹納醫生在鄉村行醫，當時歐洲流行天花，詹納注意到擠牛奶的女工多數都曾感染牛痘，但是很少患上天花，他便在 1796 年時為一名八歲男孩接種牛痘，之後詹納再替他接種天花，結果男孩完全沒有受到感染，這是世界上第一個疫苗接種。

「獲得性免疫」包括「細胞介導免疫」和「體液免疫」。病原體被抗原呈遞細胞（單核-巨噬細胞、樹突狀細胞、內皮細胞）吞噬以後細胞表面的 MHC 分子（HLA，自我的標誌）可以和外來抗原結合呈現給T 細胞和 B 細胞。「細胞介導免疫」是淋巴細胞中的 T 細胞（殺手 T 細胞、輔助 T 細胞、調節/抑制 T 細胞、記憶 T 細胞）認識抗原以後會殺死病原體。 「體液免疫」是 T 細胞活化 B 細胞，而 B 細胞也會認識抗原並變成生產抗體的漿細胞，特異性的抗體會與抗原形成免疫複合體並活化補體和吞噬細胞來殺死病原體。細胞激素中的趨化因子會吸引免疫細胞前來聚集以殺死病原體，這時候就會看見發炎（紅、腫、熱、痛）。適當的發炎可以殺死病原體並促進組織修復，但是過度及持久的發炎則會傷害組織並造成組織纖維化和失能。

「很少有研究分子生物的人不會對它的化學感到驚訝的，演化造成如此精妙的化學物質竟然能如此精確地完成最複雜與最細緻的工作。許多研究免疫有機化學和酵素或核酸晶體結構的人無不夢想能設計出具有類似功能的有機化合物」（美國人唐納德.克拉姆，1987 年諾貝爾化學獎得主）。

巴斯德（「最偉大的法國人」之一）發現細菌是發酵的主要原因，他首先倡導了疾病的細菌學說，並發明了「巴斯德滅菌法」（防止酒變酸）挽救了法國的葡萄酒工業。他說：「一瓶葡萄酒裏所含的哲學比世界上所有的書更多」、「我正在神秘現象的邊緣，而這一層面紗變得愈來愈薄了」、「一想到我們的生命將任由這一些看不見的微生物擺佈就令人感到害怕！唯一的安慰是我們只能希望科學在這一些小小的敵人面前不會覺得無助」、「我們不應該對微生物感到害怕，應該要害怕的是我們身體內自己的防衛系統不夠好」。

假設地球生命演化的歷史是 24 小時，那麼單細胞生物（細菌的祖先）是在第一秒出現，而人類的祖先則是在最後ㄧ秒出現。「微生物基因體」計畫則發現一個人體內的微生物數目是人類細胞數目的十倍以上，可見大部分的微生物都不是壞的，而是與我們共生的，例如：益生菌對健康有益，而正常人糞便中的細菌則能治療肥胖和抗生素造成的偽膜性腸炎。

美國環保運動家約翰·繆爾喜歡觀賞飛舞的昆蟲，牠們的翅膀在夕陽下看起來好像透明的銀色斑點一樣美麗：「所有上帝造的生物，不論是否危險或是野蠻，也不論大小，都喜歡玩遊戲：鯨魚和大象喜歡跳舞，而低鳴的蚊蚋和看不見的淘氣的微生物也從遊戲中找到了樂趣」：微生物既不是好人，也不是壞人，他們只是與我們共用同一個地球（生存和遊戲）罷了，我們實在不應該濫用抗生素。「如果你不喜歡細菌，那麼你就出生在錯誤的星球上了」（美國作家斯圖爾特·布蘭特）。

微生物和免疫系統的戰爭就像矛與盾的對決一樣：「需要兩個人才能爭吵，同樣的需要兩個生物才能生病：微生物和宿主」（卓別林），抗生素和化學殺菌劑雖然能殺死微生物，但是也會製造出抗藥性細菌。關於這一點巴斯德很早就提出警告了：「（無論我們用什麼方式殺菌）先生們！微生物擁有最終的決定權！」，電影「侏羅記公園」也說：「生命會為自己找出路！」。

「寂靜的春天」描述農藥 DDT 雖然殺死了昆蟲，使得農業大豐收，卻也破壞了生態系統，使得鳥和魚無法生存：「我們用農藥噴灑榆樹，隔年春天我們就聽不見知更鳥的叫聲了，這並不是因為我們直接噴灑了知更鳥，而是因為農藥的毒性一步一步地循著榆樹-蚯蚓-知更鳥這一條生物鍊累積」。抗生素和化學殺菌劑雖然殺死了微生物，卻也破壞了生態系統。例如：無症狀性菌尿症並不需要抗生素治療（除非懷孕），而大部分的急性腸胃炎也不需要抗生素治療。

「唐吉軻德」：「拉曼查有個地方，地名我不記得了。不久前這裡住著一位貴族，他的矛架上有支長矛，還有一面皮盾、一匹瘦馬和一隻獵兔狗」、「桑丘，你看！不遠的地方有好幾個怪異的巨人，它們毀滅了許多生命，我們必須跟它來場正義戰爭，讓它從這個世界上消失」、「你說那個白色的大物？那是用來研磨小麥的風車啊！」。

風車就是大多數無害的微生物，長矛就是抗生素和殺菌劑，我們千萬不要把風車看成巨人。

九頭蛇的逆襲

陸地上最重的動物是大象（7000 公斤），海洋中最重的動物是鯨魚（173 公噸），最重的植物（红木）是 3000 公噸。

相對的，眼睛看不見的微小細菌的重量雖然只有 1 皮克（10^-12 公克），但是人體中住著 10000 種微生物（質量佔了一個人體重的 1%，甚至糞便中 55% 的重量是微生物），而且世界上微生物的質量比所有動、植物的生物質量總和更多，人類每天面對這麼多的微生物卻能健康地活著是一個奇蹟，其中有很大的一部分靠的是免疫系統的防衛。

「體液免疫」是由 B 細胞通過其表面的抗體（免疫球蛋白）特異性結合外源抗原，從而識別病原體。抗體分子由兩條重鏈和兩條輕鏈(kappa 或 lambda）組成。一種抗體僅能和一種抗原相結合，就像一把鑰匙只能開一把鎖一般。在 1976 年以前，人們認為一個基因製造一個蛋白質，但是人類製造蛋白質的基因只有 20000 個（其中有 80 個重鏈基因和 40 個輕鏈基因），而病原體（抗原）和特異性抗體的種類卻高達 100 億。

這一個謎底由日本的利根川進（1987 年諾貝爾生理醫學獎得主）所解開：重鏈和輕鏈上的可變區使得抗體可以識別不同的抗原，抗體中每一條重鏈和輕鏈的可變區是由若干個基因片段所編碼的，這些片斷分別被稱為可變段（V）、多樣段（D）以及連接段（J），免疫球蛋白重組又被稱為V(D)J重組。重鏈基因有 6000 種基因重組，輕鏈基因有 160 種基因重組，因此有大約一百萬種重組抗體，重組的多樣性選擇把抗體的種類提升到十億，而由於每段都有多個不同的拷貝，各段之間還存在不同的組合方式，再加上隨機突變及類型（IgG，IgA，IgM，IgD，IgE）轉換重組，把抗體的種類提升至 100 億。

希臘神話中的九頭蛇當一個頭被砍了以後，立刻會長出二個新頭。當人類的 120 個抗體基因遇見了世界上數不清的各種抗原挑戰之後，卻長出了 100 億個頭。

「對於驚奇事物的好奇心：一個科學家的成長故事」（理查·道金斯）描述作者在念小學時的故事：「什麼動物吃九頭蛇？」老師問了班上所有的同學，每一位小男生都很用心的猜，班上的情緒愈來愈興奮，一直到最後一位學生也猜了，終於大家都忍不住了問老師：「到底是什麼動物呢？」老師卻一直耐心的等到班上安靜的連一根針掉到地上都能聽見時才慢條斯理地用抑揚頓挫的語調說：「我-也-不-知-道！」：真正重要的不是事實，而是你如何去想它，這就是教育的本質，而不是現今教育評估-瘋狂考試的制度。

這就是九頭蛇的逆襲。