月光下的兼差

我在 1986 年當完內科總住院醫師後去美國留學，當時我在下班後最喜歡看的電視劇是布魯斯.威利和西碧兒.雪佛主演的「雙面嬌娃（moonlighting：月光、兼差）」，這是一個描述一對合開「藍月偵探社」的歡喜冤家的懸疑喜劇。

我在念大學時，醫界只知道有內分泌系統，亦即由一個器官分泌荷爾蒙到其他的組織產生特異性的作用。但是當時發現的細胞激素-介白素-1（IL1）卻具有非特異性的多功能性，大家質疑怎麼可能會有一種物質會做如此多的「兼差」。直到在 1985 年 IL1α、IL1β 被基因選殖之後才確認細胞激素真的具有多功能、自泌、旁泌、內泌等性質。

介白素是一種免疫系統，最早在白血球被發現，目前一共有 36 種。非特異性的先天性免疫包括白血球、吞噬細胞、補體、模式識別受體（例如：類鐸受體 TLR）等。特異性的（淋巴細胞）適應性免疫包括體液（B 細胞：抗體）免疫、細胞免疫（T 細胞：輔助細胞、調節/抑制細胞、殺手細胞、記憶細胞）。

細胞激素與先天性及適應性免疫系統都有關係。與先天性免疫系統關係最密切的介白素是 IL1 家族，包括 IL1α、IL1β、IL18、IL33 等 11 種，它們和 IL6、TLR 等都與發炎反應有關。

IL1 的抑制劑有 anakinra（IL1R 抑制劑）和抑制 IL1β 的單株抗體（canakinumab、gevokizumab）。其中 canakinumab 的適應症是罕見的自體免疫疾病 Cryopyrin 蛋白相關周期症候群、腫瘤壞死因子受體相關的周期性症候群、高免疫球蛋白 D 症候群/甲羥戊酸激酶缺乏症、家族性地中海熱等。

傳統認為動脈硬化是高血壓和膽固醇傷害了動脈內皮細胞，活化了血小板和凝血因子形成的，然後併發了動脈栓塞。降血壓藥物（尤其是 ACEI/ARB）、statins（降低低密度膽固醇）、抗血栓治療雖然能有效治療及預防動脈硬化性疾病（冠心症、周邊動脈阻塞疾病、中風），但是仍然有一些病人的粥狀動脈斑會被侵蝕而掉落、阻塞動脈，因此亟需新的治療方式。

美國哈佛大學醫學院的彼得·利比教授在 1986 年時推論發炎和 IL1 在動脈硬化中扮演了重要的角色，於是他和其他人進行了 CANTOS 臨床試驗，結果在 2017 年發現 canakinumab 能預防曾經有過急性心肌梗塞病人（CRP > 2 mg/L）的心血管疾病和中風。

在動脈硬化的舞台上，IL1 並不是「路人甲」，那麼在其他疾病的舞台上，IL1 的角色是什麼呢？CANTOS 的二次分析意外地發現 canakinumab 能預防肺癌以及降低痛風的發病率，雖然這只是一個產生假設的觀察性研究。因此目前有一個研究合併使用 PD-1 抑制劑和 canakinumab 在肺癌病人的第一期臨床試驗正在進行中。

能發現 canakinumab 對動脈硬化、癌症、痛風病人的治療效果或許是醫學上三個新的 cantos （篇章、旋律），也是一種深思熟慮下的「幸運的偶然（serendipity）」：「兼差的陌生人們，他們只是在路上偶然相遇罷了」（「雙面嬌娃」）。

月光下的兼差總是有意外的驚喜。