2018年5月3日 星期四

「漫漫曲折路」

四位尚未成名的年輕人,擠在小貨車的後座,為生計掙扎,此時披頭四的成員們高呼:「漫漫曲折路,我們要往哪兒去?」,其實關於高血壓與腎臟病關係的研究也是一條漫漫曲折路。

高血壓是造成腎功能惡化的一個重要因素,反之,無論什麼原因引起的腎衰竭都會引起高血壓。因此在一個有高血壓的腎衰竭病人,要知道到底是高血壓造成腎衰竭,或是腎衰竭造成高血壓,幾乎是一個不可能的任務(就像是「雞生蛋,蛋生雞」一樣)。

但是在 HDFP 中只有 6% 的高血壓病人有慢性腎臟病(CKD),而且有高血壓的 CKD 病人只有 2.3% 的人會在 5 年內有腎功能惡化。遺傳或基因也可能是高血壓造成 CKD 的混淆變項,例如:UMOD (尿調理素,Tamm–Horsfall 蛋白)和載脂蛋白 ApoL1。

以前的醫生會把慢性高血壓(除了惡性高血壓、腎動脈狹窄以外)的病人稱為「良性高血壓腎硬化」,只要他有高血壓視網膜病變、左心室肥大、輕或中度蛋白尿、CKD,但是並沒有一個明確的診斷條件。

「高血壓腎硬化」的腎臟病理是中型腎血管的內膜及中層肥厚、玻璃狀小動脈硬化、腎絲球硬化等,但是同樣的變化也能在血壓正常的老人或是糖尿病病人看見。其致病機轉可能是入球小動脈硬化造成腎絲球缺血而萎縮,或是腎絲球內高血壓(因為腎元減少造成剩餘腎元的代償性腎絲球高過濾、第二型血管張力素造成出球小動脈收縮)。

最近數十年來,高血壓治療的進步已經大幅度地降低中風、心血管疾病的發生率,但是高血壓病人發生腎衰竭的機率卻愈來愈高(尤其是美國黑人)。大規模的臨床試驗 ACCORD (協議) 及 SPRINT(衝刺)也發現嚴格控制血壓(SBP 120 mmHg vs. 140 mmHg)雖然能預防心血管疾病及增加存活率,卻會加速腎功能惡化的速度(尤其是糖尿病病人),因此有人認為「高血壓腎硬化」並不是一個特異性的疾病。

在研究美國黑人為什麼比較容易有高血壓和洗腎的時候,族群分析發現這一種疾病的易感性和 MYH9 基因多型性有關,後來發現其實是和附近的 ApoL1 基因有關。ApoL1 是由腎絲球足細胞、近端腎小管和其他腎外的細胞製造和分泌。雖然其致病機轉仍未知,但是最近有人發現在腎絲球足細胞過度表現 ApoL1 致病基因的基因轉殖小鼠會造成腎絲球硬化和腎功能下降。

非洲裔的黑人會有 ApoL1 這一種比較會造成「高血壓腎硬化」和局部結節性腎絲球硬化的基因型的原因是因為 ApoL1 會被布氏錐蟲吞噬,然後 ApoL1 會殺死布氏錐蟲(采采蠅裡的寄生蟲布氏錐蟲會引起非洲的昏睡病),因此這一種基因型比較能能抵抗布氏錐蟲。這一種「付出代價」的情形很像是美國黑人有「鐮刀型貧血症」基因型者必較能對抗瘧疾原蟲一樣(有一些病人也會有腎臟病)。

關於「高血壓腎硬化」,數十年來已經有很大的進步,讓我們眼花繚亂:「如今我在這裡,揉著眼睛想從迷霧中辨認出昨天之前根本還未料到的今天世界的形貌」(「長日將盡」作者石黑一雄 2017 年諾貝爾文學獎得獎感言)。

但是有許多問題的答案仍然懸而未決,例如:有 ApoL1 致病基因型的人類只有一部分的人會造成高血壓和腎衰竭,而且除了黑人以外的人種(例如:白人、亞洲人等)仍未找到和「高血壓腎硬化」有關的基因。那麼我們是否要在達成「協議」之後「衝刺」把 SBP 降到 120 mmHg?我們是否願意以腎臟傷害的代價來換取心臟的健康?

「這漫漫曲折路,永遠不會消失,為何引領我至此?請讓我知道找到答案的方向吧!」(披頭四:「漫漫曲折路」)。

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