「堪薩斯州的醫生」

大部分的人都以為「弱肉強食」是天下至理，但是老子卻認為「柔弱勝剛強」，例如：多曩腎就是腎小管細胞上柔弱的初級纖毛生病造成的。

我在當完內科總住院醫師以後，去美國留學。有一次我去聽 Jared Grantham 一場關於體染色體顯性多囊性腎臟病（ADPKD）的演講，他說他發現 ADPKD 的曩腫感染要用組織穿透性良好的藥物（例如：trimethoprim-sulfamethoxazole、clindamycin 等，當時尚無 fluoroquinolones），但是當他投稿時，卻被許多醫學雜誌退稿。

他也說腎臟的大小能預測腎功能的預後，而且曩腫的生長與腎小管細胞的增生和分泌液體有關，其主要的機轉是 cAMP。當時我夢想著有一天人們能用藥物治療 ADPKD。

Jared Grantham 當時是堪薩斯大學的腎臟科主任。堪薩斯州又稱為「太陽花之州」，「堪薩斯」在印地安的語言裡是「南風之人」的意思。

cAMP 是抗利尿激素（ADH）的主要訊息傳遞路徑。有一次我去聽科羅拉多大學醫學院的腎臟科主任 Robert Schrier 演講，他說大部分的低血鈉都跟 ADH 有關，例如：低血量（會刺激 ADH）、正常血量（SIADH）、高血量（心衰竭、肝硬化、腎病症候群都會因為有效血液容量下降而刺激 ADH），因此他預測有一天人們能用 ADH 受器抑制劑來治療大部分的低血鈉。

後來我回國以後，在 1990 年時知道有野心勃勃的國際「人類基因組計劃」（在 2010 年提前完成），在 1995 年時聽見 PKD1 基因已經被發現了，在 1996 年時聽見 PKD2 基因已經被發現了，當時我以為人類已經解決 ADPKD 的問題了。可惜的是其後數十年，許多在細胞培養和動物實驗上有效的治療在臨床試驗時都失敗了，例如：mTOR 抑制劑、somatostatin 類似物等。

多曩腎是最常見的遺傳性腎病（發生率 1/800），大約佔了洗腎人口的 3-5%。PKD1 基因（產物是 polycystin 1）功能下降佔 85%，大約在 55 歲洗腎；PKD2 基因（產物是 polycystin 2）功能下降佔 15%，大約在 65 歲洗腎。polycystins 與腎小管之管腔膜上初級纖毛的功能有關。

腎曩腫來自 2-5% 的腎小管，大部分是遠端腎元（尤其是集尿小管），少部分是近端腎小管。腎曩腫的管腔膜上有囊狀纖維化跨膜調節器（CFTR，囊狀纖維化的致病基因，由徐立之在 1989 年發現），受到 ADH 增加的 cAMP 刺激分泌氯，然後刺激鈉-鉀幫浦分泌鈉（正常腎小管的鈉-鉀幫浦是在基側膜，受到 ADH 的刺激而吸收鈉，然後次發性經由徬細胞路徑被動吸收氯）。

多曩腎的病人大部分都有肝曩腫。併發症是高血壓、曩腫感染、曩腫出血、血尿、泌尿道感染、腎臟痛、腎結石、顱內血管瘤（發生率 3-10%）等。診斷是用腎臟超音波、電腦斷層攝影、核磁共振攝影、基因診斷等。

傳統治療是用降血壓藥物、ACEI/ARB、喝水（能降低 ADH，如果 eGFR 大於 30 mL/min/1.73 m²，那麼目標是尿量每天 2-4 公升）、治療慢性腎臟病等。但是 Jared Grantham 的發現和 Robert Schrier 的努力後來卻促成了用 Tolvaptan （ADH V2 受器抑制劑）來治療低血鈉和 ADPKD 的突破性發展。

TEMPO（節奏）臨床試驗在 2012 年發現在早期（eGFR 大於 60 mL/min/1.73 m²）的病人，Tolvaptan 能在 3 年內降低腎曩腫增大的速度，也能降低腎功能惡化的速度。因此歐洲、加拿大、日本等國都准許它上市，但是由於有肝功能異常的副作用，以及因為其他的藥物副作用而停藥的人太多，美國仍不允許它上市。

REPRISE（重奏）在 2018 年發現在中期（eGFR 25-65 mL/min/1.73 m²）的病人，Tolvaptan 能在 1 年內降低腎功能惡化的速度（由 -3.6 改善至 -2.3 mL/min/1.73 m²），亦即預估大約能將病人進入 CKD 第五期（eGFR 15 mL/min/1.73 m²）的時間由 6.2 年延長至 9 年，這個成績並不輸給 ARB 延緩糖尿病腎病變病人進入洗腎的時間（2 年）。次群分析發現 Tolvaptan 在腎臟體積大於 1500 mL、年紀小於 55 歲者的效果比較好。因為本試驗有效而且肝功能異常的程度是輕微的，美國才在 2018 年核准它上市。

Tolvaptan 的副作用是多尿、夜尿、口渴、高血鈉（如果喝水少於每天 2-4 公升）、肝功能異常等。

Tolvaptan 在治療 ADPKD 的角色上仍然有一些問題沒有解決：哪一些病人需要治療（因為藥費昂貴：4500 元/天）？中期病人長期治療（一年以上）的效果如何？eGFR <25 mL/min/1.73 m²）的病人是否有效？是否能延緩病人進入洗腎（洗腎是臨床終點，eGFR 只是替代終點）？

電影「綠野仙蹤」描述在堪薩斯州大草原上，有一個名為桃樂絲的小女孩、一隻叫托托的狗，有一天她們被一陣龍捲風吹到奧茲國裡。一路上她們遇見了沒有頭腦的稻草人、沒有心的錫人、沒有勇氣的獅子。最後「魔法師」給了稻草人智慧，給了錫人一顆心，給了獅子勇氣，然後好巫婆送桃樂絲回家。「在那超越彩虹的遠處，有藍鳥在飛，而且所有你敢作的夢都能夠實現」。

感謝「堪薩斯州的醫生」，當年我在美國所作的夢已經實現了。