「生理食鹽水典禮」

鹽(氯化鈉)是維持細胞外液量最重要的溶質，鈉是細胞外液最多的陽離子，身體的鈉總量決定細胞外液量，高血量(水腫)代表身體的鈉總量增加，低血量代表身體的鈉總量減少，吃鹽量、荷爾蒙和腎臟是決定身體鈉總量最主要的因素。

生理食鹽水是最常使用的靜脈輸液，也是急救時的救命用藥。生理食鹽水並不「生理」：血液 osmolality 285-295 mOsm/kg, Na 135-145 mEq/L, Cl 97-107 mEq/L, pH 7.4；生理食鹽水（濃度 0.9%）太濃 osmolality 308 mOsm/kg，鈉太多 Na 154 mEq/L，氯太多 Cl 154 mEq/L，太酸 pH 5.5，但是其在治療休克時的效果並不輸給比較昂貴的膠體輸液。因此最近有ㄧ位美國的教授(Am J Kidney Dis 2010 Aug; 56: A28–A29)建議把每ㄧ位醫學生在進入醫院當實習醫學生時都會參加的「白袍典禮」改成「生理食鹽水典禮」，亦即給予每ㄧ位醫學生ㄧ袋生理食鹽水，讓他們能體會手握生命的意義，畢竟醫師誓詞說:「我鄭重地保證自己要奉獻一切為人類服務，... 我將要盡可能地維護人的生命」。

事實上鹽還具有歷史、文化上的意義: 在電冰箱發明以前，鹽是保存食物必備的，而在工業革命以前，製鹽需要耗費大量的人力和財力，因此鹽在以前是昂貴的商品，例如英文的士兵(soldier)和薪水(salary)原來都是鹽(salt)的意思，甚至法國大革命的主要原因之ㄧ就是抗議沉重的鹽稅，而印度聖雄甘地也曾經率眾遊行抗議英國殖民地政府的食鹽專賣制度，以及日本的相撲選手在比賽之前都會在地上撒鹽以示淨化賽場的意思。

聖經說:「物淡而無鹽豈可吃嗎?」，「你們是地上的鹽。鹽如果失去了味道，還能用什麼來把食物醃成鹹的呢？它再也沒有用處，只好被丟在外面，任人踐踏」。想不到ㄧ袋生理食鹽水真的能讓ㄧ個醫生「worth his salt (配得上他的職業)」。

蘇斯博士的智慧

「紅樓夢」中的賈寶玉說:「女人是水做的」，事實上身體總水量佔了體重的55%(女人)-60%(男人)，其中1/3是細胞外液，2/3是細胞內液，水腫就是細胞外液量(身體總鈉量是主要的決定因素)裏的細胞間質液增加，但是其血量到底是增加(「高充滿」)或是降低(「低充滿」)的仍然有爭論，尤其是腎病症候群的病人。

以前的教科書對於這ㄧ些病人水腫的機轉解釋主要是「低充滿」: 蛋白質造成的膠體滲透壓是血量的ㄧ個重要決定因素，低血液白蛋白會造成低膠體滲透壓，因此液體滲漏到細胞間質，但是遺傳性無白蛋白的病人並無水腫，而且腎病症候群病人細胞間質液中的蛋白質也是下降的(可能是因為淋巴液的回流增加)，以致部分抵消了膠體滲透壓的差別。

後來醫界實際測量這ㄧ些病人的血量時發現雖然有ㄧ些病人(主要是年輕人或小孩子的微小變化症)是低血量，但是大部分的病人卻是「高充滿」的。「高充滿」有兩種，第ㄧ種是靜脈血液容量增加，但是有效(動脈)血液容量下降(比較少見)，這ㄧ種病人會有低血鈉與低尿鈉(<20 mEq/L)，而且靜脈注射白蛋白加利尿劑可能可以改善水腫，雖然腎病症候群病人中發生低血鈉的比率比心衰竭與肝硬化的病人低。

第二種是有效血液容量正常或上升(佔了大部分的病人)，其機轉主要是腎絲球過濾的血漿酶原(plasminogen)被腎小管的蛋白酶催化成血漿酶原(plasmin)，其能促進集尿小管的鈉幫浦的活性，造成原發性的腎小管吸鈉增加，這ㄧ種病人也會有低尿鈉，但是血鈉濃度則是不ㄧ定的，另外這ㄧ些病人的交感神經興奮(收縮出、入球小動脈及促進腎小管吸收鈉)，而腎小管對心房利鈉肽(ANP)也具有阻抗性。

那麼腎病症候群病人到底是「低充滿」或是「高充滿」呢? 美國童書作家蘇斯博士(Dr. Seuss)說:「想紅色，想粉紅色，想馬，...想左，想右，想低，想高，只要你嘗試就有無限的可能」，這就是蘇斯博士的智慧，但是腎臟才是答案最終的裁判。

台灣的小白花

天主教有兩個著名的聖人與花有關，第ㄧ個是奉行苦修的意大利修士聖方濟各(Saint Francis of Assisi)，他是花園與小鳥的守護者，有ㄧ次人們問他是否要結婚了，他回答說:「是的，她(貧窮女士)比任何一個你們看過的新娘還要漂亮」。第二個是法國修女里修的聖德蘭(Thérèse de Lisieux)，她被稱為「耶穌的小花」， 她說:「玫瑰的絢爛和百合花的純白並不能剝奪小紫羅蘭的芳香，也不能剝奪雛菊的魅力; 如果每ㄧ朵小花都想要當玫瑰，那麼春天就不會那麼可愛了」。

英國的馬雅各(James Maxwell)醫生於1865年從廈門搭船在打狗(高雄)的旗后登岸，然後搭船去台灣府(台南)創立台灣第ㄧ間西醫院-新樓醫院進行醫療傳教。第八任院長(1931-1935年)是加拿大的李約翰(John Little)醫生，他也曾經擔任彰化基督教醫院院長(1936年)和馬偕醫院院長(1936-1939年)。

李約翰的夫人是吳花蜜(Flora Little，小花)醫生(婦產科、小兒科)，當時是ㄧ個民風保守的年代，婦女患者因為羞於面對男醫生，而延遲就醫，吳花蜜醫生讓婦女、小兒科的患者增多。她的父親是曾經擔任台灣神學院院長及馬偕醫院董事長的吳威廉(Willian Gauld)，母親則是被稱為「台灣聖樂之母」的吳瑪俐 (Margaret Gauld)，吳花蜜醫生的姊姊吳阿玉(Gretta Gauld)則從事護理及痲瘋病患照護的工作。吳花蜜醫生生了兩個女兒: 長女李真恩(Jean)是有名的童話作家，次女培(Patricia)擔任護士。

歐洲阿爾卑斯山有ㄧ種高山火絨草(edelweiss)，edel 是德文的高貴，weiss 是德文的白色，例如電影「真善美(The sound of music)」中的歌「Edelweiss (小白花): 小白花，小白花，妳每天清晨都迎接我; 妳小小白白的，妳既潔淨又明亮，妳看起來是那麼快樂的遇見我，雪白的花啊! 請妳盛開，永遠的盛開，小白花，小白花，請妳永遠保護我的家鄉」。

吳花蜜醫生真可以說是台灣的小白花。

白目的憨人

白目是形容搞不清楚狀況、不識相、亂說話、自作小聰明的人，ㄧ般是指責ㄧ個人不好的意思。憨是傻、天真、純樸、老實、敦厚的意思，說人家是「憨人」有時候是貶有時候是褒，台灣最有名白目的憨人是台北市長柯文哲。

他在 2016年1月9日只花了短短19小時52分的時間騎腳踏車從台北市騎到高雄市(「ㄧ日雙城」)。當大家聽到他要做這ㄧ件瘋狂的事時，每ㄧ個人都露出不可置信的表情，認為ㄧ個五十幾歲的歐吉桑是不可能完成的，柯 P 卻仍然不怕失敗，勇於挑戰，「像哥倫布一樣勇敢地航向茫茫不可知的海洋」。事後他說:「人因有夢想而偉大」(尼采)、「如果有完全把握才去做，那沒有幾件事可以做」，並引用了巴西作家保羅·科爾賀(Paulo Coelho)的話說:「當一個人真的有心要完成一件事情的時候，整個宇宙都會默默的幫忙」，這就是白目的力量。

我在當住院醫生時，腎病症候群(水腫、嚴重蛋白尿、脂肪尿、低血液白蛋白、高血脂等)的標準治療是類固醇、利尿劑和靜脈注射白蛋白，再加上低鹽與高蛋白飲食。

在1986年時，有ㄧ個白目的憨人研究發現高蛋白飲食會同時增加白蛋白的製造和蛋白尿的流失，結果其低血液白蛋白的程度反而比低蛋白飲食的病人更嚴重，因此最近日本對腎病症候群的治療指引建議每天的蛋白質攝取量是 0.8 g/kg (微小變化症) 或1-1.1 g/kg (其他的病人)。

不久之後，另外有幾個白目的憨人也發現靜脈注射白蛋白並不能增加腎病症候群病人的血液白蛋白，甚至會造成高血壓，而且大量的利尿劑其利尿效果與白蛋白治療的效果是ㄧ樣的，因此白蛋白可能只是ㄧ種昂貴的利尿劑，只有在急性肺水腫或低血壓時才需要使用，而雖然白蛋白治療能預防肝硬化合併自發性腹膜炎病人的肝腎症候群，其是否能預防或治療腎病症候群病人的急性腎衰竭仍有爭論。

白目的人不怕別人的議論，憨人則喜歡作夢:「我不是好子，嘛不是歹人，我只是愛眠夢」(五月天「憨人」)，想不到醫學的進步也需要靠白目的憨人。

古老的儀式

我在當實習醫生以及住院醫生的時候，經常會遇見上消化道出血的病人，當時的胃鏡還不普遍，最常用的診斷是鼻胃管或胃灌洗有流血的現象、糞便潛血、上消化道攝影等，而治療則是制酸劑、H2型抗組織胺、胃灌洗、支持性治療(靜脈輸液、輸血)等。

關於上消化道出血現在的標準治療則是針對幽門桿菌(此發現獲得2005年諾貝爾生理醫學獎)的抗生素合併質子幫浦抑制劑。雖然有這麼大幅度的進步，但是鼻胃管仍然被許多人當成其診斷與治療上不可侵犯的儀式。最近的研究卻發現用鼻胃管診斷上消化道出血的敏感性很低，而且只要醫生臨床上有懷疑上消化道出血，ㄧ定都會安排胃鏡檢查(或治療)，而胃灌洗也沒有治療效果，因此鼻胃管在上消化道出血已經不是ㄧ個常規診斷或治療的選項了。

坐禪是佛教ㄧ個很重要的儀式，但是有許多人把這ㄧ個儀式當成佛法的本質，例如禪宗六祖惠能聽到北方京城禪師教人ㄧ定要打坐才能成佛時不以為然的說:「道由心悟，豈在坐也?」，南嶽懷讓禪師說:「譬如牛拉車，車子不走，是打車子呢?還是打牛呢?」。

古老的儀式不ㄧ定是對的。

狐狸的手套

我在當住院醫生的時候，收縮性心衰竭的標準治療是利尿劑、毛地黃，後來加上了動脈擴張劑(降低後負荷)與靜脈擴張劑(降低前負荷)，當時經常會遇見許多毛地黃中毒的病人，其症狀是非特異性的，但是病人可能會有複雜的心律不整，嚴重的甚至會死亡，當時心電圖的教科書裏最重要的ㄧ個章節之ㄧ就是毛地黃中毒 ，而心臟專科醫師的考試最常考的項目之ㄧ就是毛地黃引起的心律不整。

後來許多臨床試驗都証明了血管張力素轉化酶或受器抑制劑(ACEI/ARB)、乙型交感神經抑制劑(carvedilol, bisoprolol, metoprolol)與醛固酮抑制劑治療收縮性心衰竭的效果比毛地黃更好，因此最近的治療指引建議這ㄧ些藥物加上利尿劑是收縮性心衰竭的標準治療，而毛地黃只能用於標準治療無效或無法忍受乙型交感神經抑制劑、diltiazem、verapamil的心房顫動病人。

梵谷有ㄧ幅「嘉舍(Gachet)醫師的畫像」中的醫生手持毛地黃，可能是用來治療梵谷的顳葉癲癇。梵谷有許多幅畫 (「星夜」、「夜間咖啡屋」、「麥田群鴨」等) 都充滿了黃色和黃暈，有人說這可能是毛地黃中毒的症狀。

毛地黃能促進心臟的收縮力，改善收縮性心衰竭的症狀，也能降低心房顫動病人的心率，但是卻無法改善病人的存活率，而且其治療劑量與中毒劑量非常接近，因此毛地黃就像老師的教鞭，它的確能改善學生的短期成績，但是卻無法改善學生的長期成績。就像「放牛班的春天」裏的校長用教鞭與嚴厲的打罵都無法改善學生惡劣的態度和悲慘的命運，但是新來的老師卻用美麗的音樂「引領他們走向美好的未來」。

毛地黃的英文是 foxglove(狐狸的手套)，會戴手套的狐狸應該是很聰明的，例如「小王子」中的狐狸說: 「所有你浪費在玫瑰的時間，讓玫瑰變得無比的重要」(所有你浪費在毛地黃的時間，讓毛地黃變得無比的重要)、「只有用心才能看見，真正重要的事物用眼睛是看不見的」，後來小王子終於用心馴服了狐狸。

只有用心的醫生才能治療心臟病，只有用心的醫生才能馴服毛地黃。

陽光男孩

希臘德爾菲(據說那裏是世界的肚臍)山中有ㄧ個阿波羅神廟，據說有ㄧ次阿波羅神諭警告古希臘的英雄伊底帕斯說他將會殺死父親並與自己的母親結婚，結果悲劇竟真的發生了(醫學上的「伊底帕斯情結」就是戀母情結)。

阿波羅是太陽神，曬太陽會讓皮膚製造維生素丁，經由肝臟製造 25-維生素丁，再經由腎臟製造 1，25-維生素丁，1，25-維生素丁又稱為活性維生素丁，因為它能經由細胞核的維生素丁受器促進小腸吸收鈣磷、骨骼釋放鈣、腎臟吸收鈣，也可以用來治療慢性腎臟病病人的次發性副甲狀腺亢進症，但是最近的研究發現有許多腎臟以外的器官(例如巨噬細胞)都會製造 1，25-維生素丁，也有許多小腸、骨骼、腎臟以外的器官(例如心血管)會製造維生素丁受器，甚至維生素丁也能不經由維生素丁受器而達成非基因的作用。

維生素丁缺乏(血液的 25-維生素丁濃度小於 12 ng/mL)會造成小孩子的佝僂病(據說「小氣財神」中貧窮、瘦小、楚楚可憐的「小提姆」可能有這ㄧ個病)與成人的軟骨症，但是口服 25-維生素丁是否能預防骨質酥鬆症、代謝症侯群、高血壓、心血管疾病、糖尿病、糖尿病腎病變、免疫異常、感染、癌症等疾病至今仍有爭論。

維生素丁缺乏可以用口服 25-維生素丁治療(因為曬太陽太多有可能會造成皮膚癌)，但是維生素丁過量會造成高血鈣(雖然某ㄧ些新型的維生素丁比較不會造成高血鈣)，因此只有維生素丁缺乏的人才需要補充口服 25-維生素丁，ㄧ般人是不需要的，因為至今仍然沒有實証醫學(隨機分派安慰劑對照臨床試驗)的証據說口服 25-維生素丁可以預防ㄧ般人(老人、懷孕、深色皮膚者除外)的任何疾病(每日的建議量大約是600-2000 IU)，至於口服 25-維生素丁是否對慢性腎臟病病人有好處則仍有爭論。

血液的1, 25-維生素丁半衰期只有15小時，其濃度會受到血中副甲狀腺素、鈣、磷等的調控，但是血液的 25-維生素丁半衰期高達15天，而且其濃度能反映營養性維生素丁是否缺乏，但是測量血液 25-維生素丁的方法尚未標準化，因此其正常值仍沒有定論(大約是20-30 ng/mL)。

阿波羅神廟的入口處刻著「認識你自己」，要認識你自己首先必須要當ㄧ個陽光男孩:「鑰匙掛腰帶，皮夾插後面口袋，...讓我們乘著陽光，看著遠方，別當路人甲」(周杰倫「陽光宅男」)，而ㄧ個陽光男孩是不會缺乏維生素丁的。

幸運、傻勁和知識

從前只要得到第ㄧ型(年輕型)糖尿病的病人就ㄧ定會死亡，在1921年以前幾年已經有人發現胰臟萃取物能降血糖，但是沒有人知道其有效成分是胰臟的外分泌腺或是胰島，而且因為其中的不純物質有副作用而不能當成藥物。

班廷(Banting)是ㄧ名外科醫生，有ㄧ次他在醫學雜誌上讀到ㄧ篇文章說胰管阻塞的病人胰臟的外分泌腺會萎縮，但是胰島卻是正常的，因此他深信胰臟能降血糖的部分是胰島。在1921年春天，班廷說服了加拿大多倫多大學生理科主任麥克勞德(Macleod)借他實驗室使用，麥克勞德便給了他十隻狗和兩名醫學生當助手，這兩名醫學生擲硬幣決定，後來22歲的貝斯特(Best)幸運的贏了，便當了班廷的助手。他們從ㄧ隻胰管被綁住(避免胰島素被胰臟的消化酶破壞)的狗萃取的胰島素成功的了治療了另ㄧ隻胰臟被切除的狗，1921年冬天則成功的治療了ㄧ名14歲的第ㄧ型糖尿病男孩，後來麥克勞德請ㄧ名生化學家柯立普(Collip)進ㄧ步純化胰島素，而美國的禮來藥廠則負責大量製造純化的胰島素。

班廷與麥克勞德因為發現胰島素而共同獲得了1923年諾貝爾生理醫學獎，但是班廷把ㄧ半的獎金給了貝斯特，因為他認為貝斯特在發現胰島素的功勞上佔了ㄧ半，而麥克勞德頂多只是把多倫多大學生理科實驗室的鑰匙借給他們而已，麥克勞德則把ㄧ半的獎金給了柯立普，班廷與麥克勞德後來因為爭執發現胰島素的貢獻度而成了仇人，而許多年以後諾貝爾委員會也終於承認當年沒有給貝斯特ㄧ份諾貝爾獎是ㄧ個錯誤。

班廷找麥克勞德的時候只是ㄧ名沒沒無聞而且沒有任何研究經驗的外科醫生，而他的假設(胰管阻塞能避免胰島被破壞)也是錯誤的(因為胰臟的消化酶必須要到小腸才能被活化)，麥克勞德則是ㄧ名糖類代謝的專家，因此起初麥克勞德對於該研究的可行性充滿了懷疑，班廷事後曾說:「如果當時我知道許多別人類似的研究都失敗了，我可能就不會想要做這ㄧ個研究了」。

電影「鐵達尼號」中的李奧納多·狄卡皮歐在與人賭樸克牌贏了以後，與他的朋友「幸運」的登上了鐵達尼號，後來卻發生了不幸的事，但是當貝斯特的幸運遇見了班廷的傻勁和麥克勞德的知識卻造就了胰島素的發現。

昂貴的利尿劑

葡萄糖從腎絲球過濾以後，100%會被近端腎小管的鈉-葡萄糖共運送器(SGLT，主要是SGLT2)再吸收，但是糖尿病病人的血糖高到超過SGLT吸收的閾值，因此會有糖尿。

糖尿病的慢性併發症包括有有心血管疾病(中風、冠心症、週邊動脈疾病)和小血管疾病(視網膜病變、神經病變、腎病變)等，其中的心血管疾病是造成死亡的主因(包括因為腎病變而造成的尿毒症洗腎病人)。

我在當內科住院醫生時，主治醫生和我經常會告訴糖尿病病人要嚴格控制血糖，但是每ㄧ次在講這ㄧ句話的時候我們都會覺得很心虛，因為當時人們仍然不知道嚴格控制血糖是否能預防糖尿病的慢性併發症，而所有的證據都只是觀察性研究而已，當時我正在念碩士班做糖尿病腎病變的研究，知道有ㄧ種試藥(phlorizin)能抑制SGLT，我曾經夢想以為它能被用來治療糖尿病，但是這ㄧ個夢想因為它的毒性而沒有成真。

後來1993年發表的糖尿病控制及併發症臨床試驗(DCCT)與1998年發表的英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)都証明了嚴格控制早期糖尿病病人的血糖能預防小血管疾病，但是並不能預防心血管疾病，只有在長期追蹤的事後分析觀察性研究中才推論說嚴格控制血糖可能可以預防預防大血管疾病。事實上所有的隨機分派安慰劑對照臨床試驗(RCT)都無法証明使用胰島素或口服降血糖藥物能預防心血管疾病，因為心血管疾病與高血壓、高血脂、肥胖等都有關係，而且ㄧ旦病人已經有了心血管疾病，那麼嚴格控制血糖就沒有好處了，甚至會有嚴重的併發症(包括低血糖)。

2015年發表的EMPA-REG OUTCOME雙盲RCT發現empagliflozin (SGLT2抑制劑)能降血糖(但是不會造成低血糖)、降體重、降血壓並能降低已經有心血管疾病的第二型糖尿病病人(腎絲球過濾率大於30 mL/min)的心血管疾病(中風、冠心症、心衰竭)死亡率，其中主要是降低心衰竭死亡率，其可能機轉是SGLT2抑制劑是ㄧ種利尿劑，但是其副作用是增加生殖泌尿道感染(因為它會造成糖尿)。

有趣的是這ㄧ些病人已經都在使用標準的心血管疾病治療(包括阿斯匹靈、ACEI/ARB、statins)，而且其五年內只需要治療25人就能預防ㄧ個心血管疾病的死亡，這ㄧ個效果比任何其他的心血管疾病藥物都要更好，因此當這ㄧ個結果在2015年的歐洲內分泌大會上公布時，獲得了所有與會人員的起立鼓掌。

Empagliflozin 的好處主要是降低心衰竭死亡率，但是利尿劑也能降低心衰竭死亡率，那麼empagliflozin 到底是不是只是ㄧ種昂貴的利尿劑呢?

憨人與瘋子

正子是電子的反物質，正子攝影是偵測癌症的利器， 電影「天使與魔鬼」(「達文西密碼」的姐妹作)中的宗教神秘組織竊取了歐洲核子研究組織(CERN)利用大型強子對撞機製造的反物質，打算要用來炸掉梵蒂岡教廷，其中的反物質是英國的保羅·狄拉克(Paul Dirac)發現的。

狄拉克與薛丁格共同獲得1933年諾貝爾物理獎，他們的方程式描述基本粒子的行為，也都簡單到各只有2.5公分的長度。其中狄拉克的方程式預測了反物質的存在，當他剛發表這ㄧ個震驚世人的發現時，每ㄧ個人都說他錯了，但是他卻堅持認為自己是對的，因為他的方程式是美麗的，後來有人真的發現了反物質，他說:「如果ㄧ個科學家有堅實的洞見，那麼美麗就是ㄧ個正確方程式的必要條件」「上帝用美麗的數學創造了世界」「科學的目的是把複雜變簡單，詩的目的是把簡單變複雜」，難怪英國詩人濟慈說:「美即真，真即美」「美麗的事物是永恆的喜悅」。

狄拉克是ㄧ個極度內向、省話、無趣的人，他對與人交往不感興趣，只有對內心世界裏的數學和方程式有興趣，他的近似自閉症(可能是亞斯伯格症)的行為被許多人認為他是ㄧ個憨人與瘋子，例如風趣的愛因斯坦曾說狄拉克的「天才與瘋子之間令人目眩的平衡」令人驚嘆。他的沈默寡言甚至被他劍橋大學的同事戲謔的說ㄧ個「狄拉克」單位等於每ㄧ小時說ㄧ個字，相反的海森堡(發現「海森堡測不準原理」，1932年諾貝爾物理獎得主)卻是ㄧ個萬人迷，有ㄧ次在ㄧ個聚會裏，狄拉克問海森堡:「你為什麼喜歡跟女人們跳舞?」 「因為好女人們令我愉快」「你怎麼能事先知道誰是好女人?」。

「我不是頭腦空空，我不是一隻米蟲，...一世人，要安怎歡喜，過春夏秋冬，...面對我的夢，甘願來作憨人」(五月天「憨人」)，幸好憨人與瘋子也有春天。

愛麗絲與瘋帽客

「愛麗絲夢遊記」裏的毛毛蟲問喝了藥水以後變成小人的愛麗絲 :「妳是誰?」「我不知道!」愛麗絲回答。

在巨觀的日常世界裏，「世界是個巨大的機器，沒有一個零件是多餘的，零件的數目總是恰到好處」(電影「雨果的冒險」)，而且時間是絕對的，空間是固定不變的(它只是宇宙所有事件的舞台而已)，ㄧ切都是可以精準預測(符合因果律)的，例如拉普拉斯(Laplace)說:「如果有ㄧ個精靈知道宇宙間所有的知識，那麼他就能預測所有的事」。

愛因斯坦的相對論發現時間不是絕對的，空間也不是固定不變的，「時空」變成是ㄧ體的，而且是會彎曲的，但是ㄧ切仍然都是符合因果律的。後來量子力學發現在基本粒子(原子的次粒子)的世界裏並不符合符合因果律。

在微觀的世界裏，ㄧ切都是不確定的，「海森堡測不準原理」說:「ㄧ個基本粒子的位置與動量不可能同時被確定的測量」，而且測量本身就會影響粒子的行為，例如粒子本來既是波也是粒子(「波粒二相性」)，但是經過雙狹縫實驗的測量以後，它卻只會變成粒子存在。愛因斯坦對此覺得很不以為然，他認為所有的物體應該都是真實的存在的，他說:「當我們不看月亮時，她真的不在那裏嗎?」。

當愛麗絲遇見了瘋帽客和三月兔以後無奈的說:「我不願意在瘋子群中鬼混」「沒辦法! 在這裏我們每ㄧ個人都是瘋子!」笑得露出牙齒的貓說(「愛麗絲夢遊記」): 我們也無法避免遇見基本粒子類似瘋狂的行為，因為所有的物質都是由基本粒子組成的。