「唐老鴨」的逆襲

小時候我時常會與二哥去看日本江戶時代武士的電影，尤其是日本劍聖宮本武藏。他說：「接受一切事物的本來面目：接受現實，不要幻想」、「不要墨守成規」、「做了就不要後悔」。

最能體現這個精神的是二戰時盟軍最高指揮官艾森豪在諾曼第登陸戰之前 90 天內，在複雜、衝突的資訊下做決策的過程。

「諾曼地大風暴」描述艾森豪如何協調美國總統羅斯福、英國首相邱吉爾、各軍區司令之間的不同意見，配合詭譎多變的天氣及排除各種不利因素。甚至一直到最後一天，法國流亡政府的戴高樂都還在質疑該行動的適當性。本來預估傘兵的死亡率是 70%，最終的死亡率卻只有 20%。

就像艾森豪必須要在不確定的資訊下冒險做決策一樣，對一個懷疑感染的病人，醫生最重要的兩個醫療決策是何時開始使用抗生素、何時停用抗生素。但是美國疾病管制中心的研究發現大約 30%/30～50% 門診/住院病人的抗生素是不需要的。

改善的方法包括接種疫苗、感染管制（例如：環境清潔、洗手、隔離、防護、移除不必要的導管等）、抗生素管理計畫（監測抗生素使用/抗藥菌、適當的抗生素使用《正確的診斷、藥物、劑量、期程、適時降/升階》、不治療汙染菌/移生菌等）。

要正確地診斷細菌感染，除了臨床症候以外，檢驗的特色是白血球增加或減少、白血球分類（中性球增加、未成熟白血球增加）、ESR 增加、CRP 增加、前降鈣素（pct）增加等。

雖然 pct 是以上診斷細菌感染的檢驗中最正確的，但是單獨使用 pct 的診斷價值仍然不是很理想：pct 在敗血症診斷的敏感性是 0.8（0.69-0.87）、特異性是 0.77（0.6-0.88）、陽性似然率是 3.48、陰性似然率是 0.26。CRP 在敗血症診斷的敏感性是  0.8（0.63-0.9）、特異性是 0.61（0.5-0.72）、陽性似然率是 2.1、陰性似然率是 0.33（一個好的診斷性生物指標是陽性似然率 > 10、陰性似然率 < 0.1）。

每一個病人對於疾病跟藥物的反應都具有獨特性，如果抗生素使用太短則治療無效，使用太久則可能會有副作用（抗藥菌、腹瀉、困難梭菌感染等）。

臨床指引建議抗生素治療的時間是社區性肺炎（CAP，5-14 天）、院內感染性肺炎（HAP，7-14 天）、呼吸器相關肺炎（VAP，7-14 天）、腹腔內感染（10天）、蜂窩組織炎（5-10 天）、急性腎盂腎炎（7-14 天）、COPD 的急性惡化（7-14 天）、急性鼻竇炎（5-10 天）、感染性心內膜炎（4-6 週）、慢性骨髓炎（42-84 天）。

pct 對急性上呼吸道感染（感冒、鼻炎、鼻竇炎、咽喉炎）並無用處。針對急性下呼吸道感染（支氣管炎、COPD 急性惡化、肺炎），UpToDate 建議在決定是否要開始使用抗生素方面，大部分的病人都不需要測定 pct。只有穩定、臨床比較像病毒感染且懷疑 CAP 的病人才需要測定（若 < 0.25 µg/L，則不要開始使用抗生素）。在臨床穩定時，若 pct < 0.5 µg/L 或 pct 下降 ≥ 80%（如果基礎 pct > 5 µg/L），則能停用抗生素。

UpToDate 建議 pct 也能用在急性呼吸困難（肺炎、心衰竭）的鑑別診斷：pct < 0.25 µg/L 不像細菌感染（例外：chlamydia、mycoplasma），pct > 0.25-0.5 µg/L 像細菌感染。但是 pct 的價值在免疫抑制、洗腎/換腎、外科的病人是不確定的。例如：CKD4-5 及洗腎病人的基礎 pct 本來就比較高（> 0.5 µg/L），雖然 pct 在急性感染時也會上升。

針對急診入院的急性下呼吸道感染病人，2018 年發表的 ProACT（沒有盲性的隨機分配對照臨床試驗 RCT，N = 1656）發現用 pct 幫助決定開始使用/停用抗生素並不能降低主要終點（30 天內的抗生素使用天數），也不影響病人的預後（併發症、死亡）。有趣的是 35% 的醫生推翻了 pct 的規則。

針對急性（上/下）呼吸道感染，2018 年發表的統合分析（26 RCT，不包括 ProACT，N = 6707）發現用 pct 幫助決定開始使用/停用抗生素能降低主要終點（30 天內的抗生素使用天數、併發症、感染惡化、死亡），也能降低次要終點（抗生素的使用天數），雖然大部分的試驗允許醫生的臨床判斷推翻 pct 的規則。

至於 pct 對於其他懷疑細菌感染病人的效果都是不確定的。例如：針對急診室發燒的病人，2018 年發表的 HiTEMP（RCT，N = 551）發現 pct 不能降低主要終點（30 天內的抗生素使用比率），也不影響病人的預後（入住 ICU、14 天內再來急診室、死亡）。

敗血症的診斷是用 qSOFA（CRP：意識、呼吸、血壓）和 SOFA（意識、呼吸《PO2》、心《血壓、血管收縮藥品》、腎《肌酸酐〉、肝《膽紅素》、血小板）。但是 pct 在敗血症診斷細菌感染的用途是不確定的，因為至少有一半以上的敗血症是培養陰性的，亦即 pct 在培養陰性的細菌感染具有比較低的診斷價值，而且在下列情形時，pct 可能有假陽性：發炎、洗腎、壞死性血管炎、癌症、受傷、重大手術、燒傷、休克、器官移植等。

針對敗血症，2017 年的統合分析（10 RCT，其中 6 個 RCT 的作者與製造 pct 檢驗試劑的廠商有關，N = 1215）發現 pct 不能改善預後（使用呼吸器、敗血症的嚴重度、死亡），雖然極低品質的 4 個 RCT（N = 313）發現 pct 能減少抗生素使用的天數。

因此在細菌感染方面，pct 只能用在急性呼吸道感染（證據力高）和敗血症（證據力低）。但是不能單獨使用，而是要依據所有的臨床資料做綜合判斷。

pct 永遠不能取代臨床判斷，事實上在大部分的 RCT 中，醫生的臨床判斷都能推翻 pct 的規則。「諾曼地大風暴」說：「一個音樂會、一個戰場上，只能有一個指揮官」、「我們的命運就靠叫《唐老鴨（水陸兩用的 DD 坦克車）》的玩意兒」，我們的命運就靠叫「臨床判斷」的玩意兒。

這就是「唐老鴨」的逆襲。

星夜裏的火金姑

小時候母親經常會帶我回去彰化縣田尾鄉福田村小紅毛社的娘家。到了晚上，在月娘的看顧下，我就會跟表兄弟姊妹們一起去附近的田埂邊尋找滿天飛舞的火金姑（螢火蟲），看起來就像是梵谷的名畫「星夜」一樣的閃亮。

法國的 Jean Berger 在 1968 年時，發現有一種腎臟病腎臟活體切片中的「腎絲球環間膜 IgA 沈澱螢光染色的亮度勝過了 IgG」，這就是世界上第一個用免疫螢光檢查診斷的腎臟病：IgA 腎病變（IgAN）。

IgAN 至今已經發現 50 年了。可惜在臨床指引建議的治療中，只有 ACEI/ARB 有臨床試驗的證據，其他（類固醇、免疫抑制劑）都只是專家意見。日本的研究發現 IgAN 的病人在 10 年、20 年、30 年後有 16%、33%、50% 變成末期腎病。那麼 IgAN 病人的火金姑（希望）到底在哪裡呢？

除了抗體以外，體液免疫中也有一種甘露糖結合凝集素路徑（結合細菌的抗原多醣體，經由 MASP2《甘露糖結合凝集素絲氨酸蛋白酶 2》活化 C4/C2），這是三種補體活化路徑的一種（其餘二種是經典、替代路徑）。三種路徑的最終共同途徑都是把 C3 裂解，再把 C5 裂解成 C5a、C5b 兩部份，C5b 則與 C6、C7、C8、C9 形成膜攻擊複合物，在目標細胞的細胞膜上產生孔洞。

IgA 腎病變（IgAN）的致病機轉是未知的抗原刺激了黏膜的 O-糖基化醣蛋白 IgA1（第一擊），使其絞鏈區上的半乳糖減少而形成多聚體，並誘發抗體（IgG 或 IgA，第二擊），形成免疫複合體（第三擊），結合在腎絲球環間膜細胞上（第四擊），經由凝集素路徑刺激補體，免疫螢光顯微鏡檢查腎絲球的 IgA1、C3、C4 陽性， C1q 陰性，但是血清補體濃度是正常的。

針對 CKD3b、使用 ACEI/ARB/遞減類固醇、蛋白尿 > 1 g/天者，第二期的開放標籤（沒有盲性、沒有對照組）臨床試驗（N = 12）發現 OMS721（抑制 MASP2 的單株抗體，治療 12 週，再觀察 6 週）能降低蛋白尿 。正在進行的第三期 ARTEMIS-IGAN（阿提米斯，雙盲隨機分配對照臨床試驗 RCT，N = 430）則要研究 OMS721 對主要終點（第 36 週的蛋白尿）的效果。

希臘神話中的月亮與狩獵女神阿提米斯每天在天上巡行，有一天她看見在月光下熟睡的年輕牧人恩狄米翁，禁不住親吻了他。「天頂的月娘啊，你甘有塊看」（「天頂的月娘啊」），妳是否也要親吻 IgAN 的病人？就像「繁星點點的夜裏，...滄桑的臉上皺褶著痛苦，在藝術家深情的手觸下得著撫慰」（唐·麥克林：「文生」）一樣。

請問月娘，OMS721 是否是 IgAN 病人星夜裏的火金姑呢？

牧羊女的乳糜

台灣人見面時最常用的ㄧ句寒喧語是「你呷飽未？」，檢驗師最常問病人的一句話也是「你呷飽未？」。如果病人說：「呷飽了」，那麼他就要隔天禁食再來一趟。

英文的早餐（breakfast）就是「打破禁食」的意思，傳統上必須要禁食（可以喝水）的檢驗項目是早飯前血糖、血脂。尿液常規檢查則要禁食、禁水 8 小時，因為喝水會稀釋尿液，讓血尿、蛋白尿、尿液沈渣檢查變成假陰性。但是自從有了居家自我監測指尖血的血糖機之後，檢驗血糖就不需要禁食了；自從有了 ACR/PCR 之後，檢驗蛋白尿就不需要禁食、禁水了。

動脈硬化性 CVD （ASCVD，缺血性中風、冠心症）的十年風險能由性別、年紀、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、血壓、高血壓藥物、糖尿病、抽煙等計算。至於三酸甘油脂（TG）與 ASCVD 的關係至今仍有爭論，尤其 TG 跟 HDL-C 的關係是呈負相關的。

TC 主要是在低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、HDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）裏面，TG 主要是在 VLDL、乳糜微粒裏面。餐後血中攜帶 TG 的乳糜微粒和 VLDL 會增加，因此傳統上要禁食 9-12 小時才能檢查血脂。但是大部分的人在一天（三餐加宵夜）之中，真正禁食只有早餐前的數小時，其餘的時間都是餐後，而且餐後血脂與 ASCVD 的相關性並不亞於禁食的血脂。

我在唸大學時，有一次去參加佛光山的「大專佛學夏令營」，經過幾天的吃齋（過午不食、一日兩餐）之後，我就受不了了，便跟大家一起在夜裏偷偷煮泡麵來吃。

糖尿病、代謝症候群（高血壓、高血糖、高血脂、肥胖）、慢性腎臟病的高血脂主要是 TG 上升、HDL-C 下降、TC 正常、LDL-C 正常。TG > 500-1000 mg/dL 是急性胰臟炎的危險因子。治療高 TG 的方法是飲食、運動、藥物（niacin、fibrate、魚油、statin）等。

非禁食與禁食比較，TC 減少 8 mg/dL，TG 增加 26 mg/dL，LDL-C 減少 8 mg/dL，HDL-C 減少 4 mg/dL，因此從 2009 年開始，有許多國家（歐洲、美國）的臨床指引陸續建議用非禁食血脂當成檢驗的標準。

由於直接檢驗 LDL-C 要用超高速離心法，不方便也比較貴，因此大部分的醫院都是採用禁食的 Friedewald 公式（LDL-C = TC - HDL-C - TG/5）計算 LDL-C。但是這個公式在 TG > 400 mg/dL、LDL-C < 70 mg/dL、非禁食時會低估 LDL-C。

為了鼓勵非禁食測量血脂，並取代 Friedewald 公式，美國約翰.霍普金斯（Johns Hopkins，馬克·吐溫曾取笑說：「大家可不會對ㄧ所連“John” 都會誤寫成 “Johns”的大學有信心」）大學（其校訓是取自「約翰福音」中的「真理必叫你們得以自由」）附設醫院的塞斯·馬丁在 2013 年發明一個 Martin-Hopkins 公式（蘋果 app: https://www.hopkinsmedicine.org/apps/all-apps/ldl-cholesterol-calculator），能更準確估計非禁食的 LDL-C。

非禁食血脂的好處是醫生及病人當次門診就能看到抽血的結果、隨時都能抽血（而不是ㄧ群病人擠在早上抽血）、省錢、避免糖尿病人的低血糖等。

禁食是很痛苦的：西元前六世紀時，印度迦毗羅衛國的喬達摩·悉達多王子在飢餓苦行六年、日食一麻一麥之後仍不能得到解脫人生痛苦的答案，於是他便在尼連河中洗去積垢，並接受了牧羊女乳糜的供養才恢復了體力。他發現飢餓苦行並不能悟道，接著他在菩提樹下靜坐冥想六年才成爲佛陀（覺者）。

惠能在當了禪宗六祖之後，為了躲避爭奪衣缽師兄弟們的追殺，往南逃到山中與獵人隊共同生活了 15 年。期間以菜寄煮肉鍋，只吃肉邊菜。後來他到廣州法性寺聽印宗法師講經，當時有風吹旛動，一僧說「風動」，一僧說「旛動」。惠能說：「不是風動，不是旛動，是你們自己的心動」，印宗聽到後大驚，便拜他為師。有一次武則天派人問他：「是否坐禪才能成佛？」「道由心悟，豈在坐也？就連如來也沒有一定的形象」。

測量非禁食血脂的阻礙是醫師或檢驗師不願意，因為「教科書/老師/學長/主管教我這麼做、大家都這麼做、以前我這麼做也沒有任何問題」。既然佛陀能打破飢餓苦行的迷失，惠能也能打破素食的迷失，那麼醫師和檢驗師應該也能打破禁食的迷失。

牧羊女的乳糜告訴你們：「要悟道，禁食是不需要的」，塞斯·馬丁的公式告訴你們：「要測量血脂，禁食是不需要的」。

「塞維亞的理髮師」

小時侯我最怕去剃頭店（理髮店）剃頭。

偏偏每一個人都需要理髮師：「我來了，快給全城最忙碌的人讓路。ㄧ大早我就去給人理髮，...梳子、剃刀、髪針和小剪刀都放在旁邊，誰要辦事情都少不了我」（「塞維亞的理髮師」）。

有些剃頭店門前有旋轉的紅、白、藍的筒子，紅色代表動脈，白色代表紗布，藍色代表靜脈。據說古代歐洲的外科醫師是由理髮師兼任的，他們穿著白袍，一手拿剪刀，一手拿刺胳針，幫顧客開刀、放血。一直到 19 世紀末期歐洲的外科醫師才和理髮師分家。但是富蘭克林提醒我們要「小心年輕的醫師與年老的理髮師」。

科學是把複雜的事情變成簡單：「奧卡姆剃刀」說如果對某些現象有許多不同的假說，那麼我們應該要採用最簡單的假說。使用「奧卡姆剃刀」的大前提是這些競爭的假說具有類似的機率。

然而在機率上，常見疾病的典型表現 > 常見疾病的非典型表現 > 不常見疾病的典型表現。而且一個人罹患許多疾病的機率比罹患一個疾病更高：「一個人能有多少病，那麼他就會有多少病」（「希坎姆格言」）。

「當你聽見蹄聲時，要想馬來了，而不是斑馬來了（因為馬比較常見）」（西奧多.伍德沃德）。但是鑑別診斷是要與時俱進的：當你看見一隻帶有條紋的腿時，你就要修正成「斑馬來了」。

有一名有抽煙、高血壓、糖尿病、慢性腎臟病（eGFR 35 mL/min，蛋白尿 ACR 4 g/g cr）、心房顫動（使用新型抗凝劑治療）和 BPH 的 50 歲男性病人，因為顯微血尿來就診。理學檢查發現有視網膜病變、水腫，尿液檢查的尿液沈渣 RBC 30/HPF、沒有紅血球圓柱體、沒有變形紅血球。

糖尿病腎絲球病變的特色是蛋白尿（合併視網膜病變），但是也可能有血尿（雖然沒有變形紅血球）。本病人的顯微血尿本來可以歸因於抗凝劑、BPH、腎絲球腎炎（GN），但是因為他是一個 50 歲的男性、有抽煙的病人，尿液沈渣 RBC > 25/HPF。加上泌尿科的疾病遠比 GN 更常見（尤其是大於 35 歲的人），而且抗凝劑與抗血小板劑很少單獨造成血尿，因此轉介給泌尿科。結果膀胱鏡檢查發現是膀胱癌，手術後情況良好。

紅色/橘紅色小便的原因是血尿、藥物（phenazopyridine、rifampicin、sennoside）、食物（甜菜、紅龍果、黑莓、大黃、食用色素）、紫質症等。尿液的潛血陽性代表血尿、肌紅素尿（橫紋肌溶解症）、血紅素尿（血管內溶血）、脫水、UpH > 9 等。

血尿是指尿液沈渣 RBC > 3/HPF（每高倍視野 400 倍顯微鏡下大於 3 顆以上的紅血球，而不是尿液的潛血陽性）。其原因除了流血性疾病、劇烈運動、月經、婦科疾病以外，主要是泌尿科的疾病（泌尿道結石、泌尿道感染、腫瘤、阻塞、泌尿道侵襲性步驟《例如：導尿管》、創傷等）與非泌尿科的疾病（腎臟科《主要是 GN》、藥物、化學品），其中只有泌尿科的疾病可能會因為血尿而造成貧血。

高血壓、腎功能異常、紅血球圓柱體、白血球（或顆粒）圓柱體、變型紅血球、蛋白尿（大於每天 1-2 公克）、水腫比較像 GN。年老、有血塊、疼痛、解尿異常、肉眼可見血尿比較像泌尿科的疾病。

臨床指引建議無症狀者不要用尿液來篩檢泌尿道癌症（因為成人無症狀性顯微血尿的盛行率高達 1-18%）、不要用尿液細胞學（敏感性 43.5%、特異性 95.7%，陽性似然率 10，陰性似然率 0.59，亦即陽性時能懷疑癌症，陰性時卻不能說沒有癌症）或尿液分子檢驗來篩檢泌尿道癌症。因為流行病學建議只能用高敏感性（低假陰性率）的檢驗來篩檢疾病，才不會錯失許多癌症病人。

此外建議不要做靜脈注射顯影劑的泌尿道攝影（IVP）、每一個顯微血尿的病人都要詢問是否有肉眼可見血尿、男性要檢查是否有攝護腺疾病、婦女要檢查是否有婦科疾病、泌尿道超音波是檢查的首選。即使有 BPH、正在使用抗凝固劑或抗血小板藥物，也要找出其他血尿的原因。

至於轉介給泌尿科醫生做電腦斷層攝影（CTU）、膀胱鏡檢查的適應症是: 肉眼可見血尿（即使是暫時性的；無痛性肉眼可見血尿的 10-25% 是泌尿道癌症）、找不到血尿的原因、大於 35-50 歲、有泌尿道癌症的危險因素（男性、抽煙、某些化學品《例如：有機溶劑、染料》、止痛劑濫用、骨盆腔放射線、某些免疫抑制劑《例如：CYC》或化學治療、含馬兜鈴酸的中草藥、洗腎、泌尿道疾病、慢性泌尿道感染、慢性泌尿道異物《例如: 導尿管》、尿液沈渣 RBC > 25-50/HPF 等）。

要注意的是病人即使有 GN，如果有以上的因素，仍然要轉介給泌尿科醫生。北歐神話中的命運三女神（過去、現在、未來）紡織著每一個人的命運之網，然而命運女神並沒有規定一個人不能有兩種以上的疾病，也沒有規定一個 GN 的病人不能有泌尿道癌症。「每件事都應該要簡單化，但是不能過分簡單」（愛因斯坦）。

2018 年發表的隨機分配對照臨床試驗（N = 319，低社經地位的美國黑人）把理髮店的高血壓病人分成兩組：介入組由理髮師介紹藥師開藥給病人，對照組由理髮師建議生活型態的改變並轉介給醫生。結果介入組的血壓變成正常的比率比較高。

以後每一個醫生白袍的右邊口袋都應該要放一把「奧卡姆剃刀」，左邊口袋放一本「希坎姆格言」，才不會再次被「塞維亞的理髮師」搶了生意。

「美麗的錯誤」

美麗的月亮是人們靈感的來源，例如：「我曾觸摸朦朧的樹木和房屋上空中傾斜的新月，就像觸摸你頭髮上的珠寶一樣」（佛洛斯特）、「有一天，有個小偷把月亮偷走了，音樂家撿到上弦月的月亮，就將月亮變成豎琴」（「月亮不見了」）。

可惜「月亮是白璧無瑕的」這個觀念只是一個美麗的錯誤：當伽利略請學者們用望遠鏡看遠方的物體時，大家對於望遠鏡的能力都覺得很驚訝。但是當伽利略請他們用望遠鏡看月球時，雖然他們看見了許多坑洞，但是他們都說是望遠鏡錯了，因為天體是屬於上帝的世界，不可能有缺陷。

醫學中也有令人懼怕的新月體腎炎和快速進行性腎絲球腎炎（RPGN），例如：抗嗜中性球細胞質抗體（ANCA）相關全身性壞死性小血管炎（AAV）。這是一個嚴重的疾病，若不治療，具有極高的死亡率。

血漿分離術是將病人的血液經過血漿分離器，利用過濾、離心、吸附等方式，將血液中有害的成分（例如：抗體、免疫球蛋白、免疫複合體、補體、細胞激素）分離，使用的抗凝血劑是肝素、檸檬酸鹽。之後輸注健康人的新鮮冷凍血漿（血漿置換術，PEX）或將病患本人濾過後的血漿輸回病人體內並輸注白蛋白（雙重過濾血漿分離術，DFPP），一般每次交換大約 1-1.5 倍的血漿體積。

PEX 的副作用包括血漿（白蛋白）的副作用（過敏、感染）、出血、血小板下降、低血鈣（檸檬酸鹽）、呼吸困難、低血壓等。

AAV 是一種「既少見又常見」的自體免疫疾病：一般人少見（盛行率只有一萬分之一）、醫學中心常見（佔台灣腎臟切片中的 1%，尤其是 50 歲以上的人），包括顯微多發性血管炎 MPA（p-ANCA《MPO-ANCA》陽性］）、Wegener's 肉芽腫（肉芽腫合併多發性血管炎：GPA，c-ANCA《PR3-ANCA》陽性）、侷限於腎臟的血管炎（RLV，MPO-ANCA 陽性）。

2012 年的 KDIGO 臨床指引建議使用類固醇、脈衝式 cyclophosphamide（CYC）/rituximab （RTX，CD20 抑制劑，清除 B 細胞）治療。針對 RPGN、需要洗腎、肺出血、anti-GBM 抗體陽性者，再加上 PEX 治療。

但是 PEX 在 AAV 治療的角色是有爭論的。隨機分配對照臨床試驗（RCT）和許多 RCT 的統合分析是實證醫學中的倚天劍、屠龍刀。2011 年的統合分析（9 RCT, 包括最大規模的 MEPEX《血清肌酸酐 > 5.8 mg/dL 或需要洗腎者，N = 137》，N = 387）發現在併用口服 CYC/類固醇者，PEX 與脈衝式類固醇比較，能降低主要終點（洗腎或死亡率，P = 0.04）、降低洗腎（次要終點）、不影響死亡率（次要終點）。然而 2013 年發表的 MEPEX 追蹤觀察研究發現在併用口服 CYC/類固醇者，與脈衝式類固醇比較，PEX 並不能降低 4 年的洗腎率。

偏偏以上所有的研究，統計檢定力都是低的（人數最多只有 137-387），因此具有高的假陽性率、假陰性率，亦即結論是不可靠的。

一般人以為低的統計檢定力比較容易犯第二型錯誤（亦即增加假陰性率），其實它另外有三個壞處：增加資料的變異性、高估效果量（「贏家的詛咒」：只有效果量被高估的才能達到 P < 0.05）、增加「假發現率」（在 P < 0.05 的結果中犯錯的機率，亦即假陽性率。如果統計檢定力是 0.8，那麼假陽性率是 5.9%；如果統計檢定力是 0.2，那麼假陽性率是 20%）。

為了解決以上的問題，2019 年發表的 PEXIVAS（迄今為止最大規模的開放標籤《沒有盲性》RCT，N= 704，eGFR < 50 mL/min + 血尿/蛋白尿/局部壞死性腎絲球腎炎或肺出血病人，在用 CYC/RTX 及脈衝式類固醇治療以後，分為四組：高劑量類固醇，低劑量類固醇；有 PEX，無 PEX）。結果在主要終點（洗腎或死亡）方面，高劑量類固醇和 PEX 在治療 7 年後都沒有比較好，而且低劑量類固醇組在第一年的嚴重感染率比較少。

奧林匹克運動會的座右銘是「更快、更高、更强」，RCT 的座右銘是「更大」，因為統計檢定力比較高、「數大便是美：碧綠的山坡前幾千隻綿羊，挨成一片的雪絨；一天的繁星，千萬隻閃亮的眼神；西湖的蘆荻」（徐志摩）。

「我達達的馬蹄是美麗的錯誤」（鄭愁予）、「也許新月是對人們說她是不完美的一個帶著懷疑的微笑」（泰戈爾）：也許用 PEX 治療 AAV 新月體腎炎是一個美麗的錯誤。

醫學診斷不是分類，而是預測（機率）

分類預測只適合於確定或是高訊息-雜訊比的事件，例如：模式識別（文字語言識別、圖像識別等）；機率預測則適合於隨機或是低訊息-雜訊比的事件，例如：氣象預報說：「明天降雨的機率是 30%」，至於是否要帶雨傘的決策則決定於你自己的功利（避免淋雨就能避免感冒、不舒服和不方便等）和損失（花錢買雨傘、雨傘佔去了行李箱的空間等）。例如：醫學診斷上預估某病人有肺癌的機率是 30%，那麼是否要做肺切除手術的決策是決定於該病人的功利（預防肺癌擴散或轉移、延長生命等）和損失（非癌症、手術併發症等）。

醫學診斷不適合用分類預測（例如：正確性、敏感性、特異性、接收者操作特徵曲線等），因為它們會隨著情境（例如：病人族群特色、疾病盛行率等）而改變。例如：假設某族群有某病的盛行率是 0.1%，那麼只要把每一個人都分類成「沒有病」，那麼該方法的正確率就會高達 99.9% 了，但是該方法無法適用於該病的盛行率是 10% 的族群；另外分類是硬把機率分為「有病，機率是 1.0」（例如：機率大於 0.5）和「沒病」（例如：機率小於 0.5，機率是 0），亦即硬把一個平滑的機率曲線變成一個二階（有、無）的階梯。可見分類是一個不適當的計分法，亦即操縱系統可以影響它的預測準確度。

「計分法」測量對類別變項機率預測的準確度，目的是最小化「損失函數」（衡量預測與實際的不一致帶來的損失）。分類正確的功利（utility）有兩種：把有病的分類成有病（敏感性）的功利、把沒病的分類成沒病（精確性）的功利。分類錯誤的損失有兩種：把有病的分類成沒病的損失、把沒病的分類成有病的損失。適當的計分法（例如：邏輯迴歸的 Brier 得分）無論在任何情境下都能最大化預期的報酬（功利減損失）。

真陽性（TP，敏感性、召回率）：在有病的人中該檢驗陽性的比率

假陽性（FP）：在無病的人中該檢驗陽性的比率

真陰性（TN，特異性）：在無病的人中該檢驗陰性的比率

假陰性（FN）：在有病的人中該檢驗陰性的比率

正確性：（TP + TN）/（TP + TN + FP + FN)

陽性預測率（精確率）：在檢驗陽性的人中有病的比率(TP/[TP+FP])

陰性預測率：在檢驗陰性的人中無病的比率(TN/[TN+FN])

精確率-召回率曲線：曲線下面積愈高愈好。橫軸是精確率，縱軸是召回率（TP），精確率愈高，召回率愈低。

接收者操作特徵（ROC）曲線：曲線下面積愈高愈好。橫軸是 FP，縱軸是 TP，FP 愈高，TP 愈高。ROC 曲線不適用於不平衡（例如：疾病的盛行率很低）的資料。

或然率與個人化醫學

醫生面對的是個人，教科書上對於疾病的描述卻是針對一群人。

例如：教科書上説某一種疾病的死亡率是50%，那麼當醫生遇見100位病人的時候，就會有50位病人死亡。但是對於個人來説，當他得到這一種疾病的時候，他的結局只有一種：活著或死亡，而不是一半活著、一半死亡，這種奇怪的現像時常令年輕的醫生困惑。

對於一群人（宏觀）來説，他們的預後是統計上的或然率，或然率雖然是不確定性的一個度量，我們卻能用精確的數字來描述。反之對於一個人（微觀）來説，他的預後卻似乎是確定的，但是弔詭的是我們完全無法預測這個看似確定的結局。

這種矛盾的現象是因為我們活在一個不確定的世界裡，在這個世界裡一切都受到或然率的主宰，因此現在的醫學強調「個人化醫學」，而不是「群體（傳統）醫學」，前者根據每一位病人不同的特色（例如年齡、性別、體重、病史、理學檢查的結果、基因體等）設計適合那位病人的治療，後者則根據教科書或臨床指引的建議治療，這些建議理論上對於多數的「一般（平均的）病人」是有效的，但是大部分的病人都不是「平均的病人」，例如假設 100 位男生的平均身高是 170 公分，那麼大部分男生的身高都不會是剛好 170 公分的，這就是「傳統醫學」的基本缺點。

「個人化醫學」就像每一個人穿不一樣的衣服，因此每一件衣服都是既合身（有效）又美麗（沒有副作用）的，「群體醫學」卻像是每一個人都穿同一件「標準身材」的衣服，因此每一件衣服既不合身（效果只能用或然率描述）又醜陋（有副作用）的。

「上帝的歸上帝，凱撒的歸凱撒」，或然率的歸上帝，治療的歸個人。

「給力」與「不給力」

在統計中，第一型錯誤是在虛無假設為真時你卻拒絕它，一般我們會把犯第一型錯誤的機率（α）定為 0.05。P 值是在虛無假設為真時出現比該資料更極端值的機率，但不是犯第一型錯誤的機率，也不是虛無假設為真的機率（因為我們已經事先假設虛無假設為真了）。

第二型錯誤是在虛無假設為假時你卻接受它，一般我們會把犯第二型錯誤的機率（β）定為 0.2，1-β （0.8）稱為「統計檢定力」。統計檢定力決定於：樣本大小（愈多則愈高）、效果量（愈大則愈高）、測量的正確性（愈正確則愈高）、使用的統計方法。大部分的臨床研究樣本數都是少的，因此具有低的統計檢定力（統計檢定力平均只有0.2）。一般人以為低的統計檢定力比較容易犯第二型錯誤（亦即增加假陰性率），其實它另外有三個壞處：

第一是增加資料的變異性：亦即減少資料的精準度。

第二是高估效果量：樣本數少會減少點估計（效果量）的正確度，其中只有效果量被高估的才能達到 P < 0.05 （因為資料的變異性增加），此稱為「贏家的詛咒」（在競標中，出價最高者得標，因此贏家的得標價經常會超過這個物件的真實價值）。例如在「全基因組關聯分析」（數百萬個基因多型性）的研究中，我們只會注意有意義的結果（稱為「確認偏誤」），亦即只有挑選最大的差異。

第三是增加「假發現率」（在 P < 0.05 的結果中犯錯的機率，亦即假陽性率）。例如：有 1000 個研究，如果虛無假設為假的先驗機率為 0.5，那麼有 500 個研究的虛無假設為真，如果我們把 α 定為 0.05，那麼其中有 475 個研究結果是正確的，但是有 25 個研究結果（5%）誤認為假。另外有 500 個研究的虛無假設為假，如果統計檢定力是 0.8，那麼其中有  400 個研究結果是正確的，但是有 100 個研究結果（20%）誤認為真，因此在 425 （400  + 25）個有陽性發現（亦即拒絕虛無假設）的結果中，有 25 個（5.9%）是錯誤的，亦即假發現率是5.9%。如果統計檢定力是 0.2，那麼其中有  100 個研究結果是正確的，但是有 400 個研究結果（80%）誤認為真，因此在 125 （100  + 25）個有陽性發現（亦即拒絕虛無假設）的結果中，有 25 個（20%）是錯誤的，亦即假發現率是 20%。

因此我們做事情要「給力（夠力、帶勁、酷）」，做研究也要給力。

怦然心動

電影「怦然心動」描述一個少年和一個少女之間由幼稚到成熟的情竇初開的故事。

我在當見習醫師第一次幫病人做心臟聽診時，也有怦然心動的感覺。加上穿著白袍、戴著聽診器，看起來很帥，感覺上就像一個真的醫生一樣，當時還沒有心臟超音波。

你可以想像第一次用聽診器聽心音（第一心音、第二心音）時興奮的心情。第一心音是收縮期房室瓣（二尖瓣《左心，又稱為僧帽瓣》及三尖瓣《右心》）關閉的聲音，第二心音是舒張期半月瓣（主動脈瓣及肺動脈瓣）關閉的聲音。

主動脈瓣狹窄的聽診（https://www.easyauscultation.com/cases-waveform?coursecaseorder=3&courseid=26）可能有高音調收縮期雜音，嚴重鈣化性狹窄時可能有類似海鷗的叫聲，此症有猝死的風險。

主動脈瓣閉鎖不全的聽診（https://www.easyauscultation.com/cases-waveform?coursecaseorder=2&courseid=27）可能有高音調的遞減型舒張早期雜音，嚴重時可能有類似海鷗的叫聲。病人坐著前傾、呼氣之後閉氣時變大聲。肺動脈瓣狹窄、肺動脈瓣閉鎖不全都是比較少見的疾病。

僧帽瓣脫垂是最常見的心瓣膜異常，大部分的病人沒有症狀，只有在聽診（https://www.easyauscultation.com/cases-waveform?coursecaseorder=6&courseid=26）時聽見中音調的收縮中晚期雜音（嚴重時可能有類似海鷗的叫聲）以及心臟超音波檢查時才知道，極少數有併發症（僧帽瓣閉鎖不全、心臟竭、心內膜炎、心律不整）者才需要治療。三尖瓣狹窄、三尖瓣閉鎖不全都是比較少見的疾病。

僧帽瓣閉鎖不全是最常見的瓣膜性心臟病，聽診（https://www.easyauscultation.com/cases-waveform?coursecaseorder=5&courseid=26）可能有中音調的全收縮期雜音，病人平躺時變大聲，嚴重時可能有類似海鷗的叫聲。

僧帽瓣狹窄的聽診（https://www.easyauscultation.com/cases-waveform?coursecaseorder=3&courseid=27）可能有低音調的遞減型舒張中期雜音。用聽診器的鐘面聽，病人左側躺時變大聲。也可能有僧帽瓣的開瓣音（類似分裂的第二心音），這是一種很難聽見的心雜音，就像花開的聲音一樣。

心衰竭是嚴重瓣膜性心臟病的併發症之一，聽診可能有舒張中期的第三心音（奔馬律）。

「一個男人必須要走過多少路，才能被稱為男人? 一隻白鴿必須要飛過多少海洋，才能在沙灘上安睡? 答案就在風中飄」(「在風中飄」）。一個醫生必須要聽過多少心音，才能被稱為醫生？答案就在海鷗的叫聲、開瓣音、奔馬律裏面。

如今心臟超音波、電腦斷層掃描、核磁共振攝影以已經可以診斷所有的心瓣膜異常和心衰竭了，有人甚至認為手持式超音波儀器能取代聽診器。

但是聽診就像把脈、視診、觸診、敲診一樣是理學檢查不可或缺的醫學儀式，這些醫病之間的感覺是超音波永遠無法取代的。聽診器更是一個醫生的象徵，它讓你跟病人有緊密接觸的機會，它讓病人更能信任你：「你的聲音讓我有心跳的感覺，我希望這ㄧ種感覺能在我有生之年永遠持續」（「姊姊的守護者」）。

「怦然心動」說：「一幅圖畫並不只是所有部分的結合-一頭母牛只是一頭牛，一個草地只是草、花，穿過樹葉的陽光只是光線。但是當妳把它們放在一起的時候，它們就變成了魔術」，一個病人並不只是所有器官的結合-心音只是疾病的表現之一、病史只是病人的心聲、檢查只是檢查。但是當你把它們放在一起的時候，它們就變成了解決病人問題的魔術。

「有些人沈浸在平凡、有些人沈浸在綢緞般的美麗、有些人沈浸在外表的光澤，但是有時候你會遇見一個彩虹般亮麗的女生。當你遇見她時，世界上沒有任何事物能跟她比擬」。

病人的心音和心聲能讓你怦然心動，當你遇見她時，世界上沒有任何事物能跟她比擬。

太陽花開了

白色的陽光照亮了黑色的島國
白色的眼淚清洗了黑色的傷口
白色的燈塔點燃了黑色的冷漠
白色的彩筆妝點了綠色的土地
白色的陽光擁抱了藍色的憂鬱
白色的科學呢喃著溫和的理性
白色的文學注視著七色的彩虹
白色的哲學吶喊著沈默的聲音
白色的力量推倒了黑色的高牆
白色的膠漆黏住了黑色的傷心
白色的聲音喚醒了黑色的沈默
白色的心不再是懼怕的代名詞

老教授的話

我在當皮膚科實習醫生時，遇見一位老教授。他每次都會與病人親切地互動，然後脫下眼鏡，用眼睛/放大鏡仔細地看皮膚的病變、用手觸摸病變處、用顯微鏡看病處的檢體，沈思許久之後才會做出診斷和治療。他諄諄告誡我們：「不要以為皮膚病用眼睛就能診斷因此很膚淺，其實皮膚科是很深奧的」。

有一次，一個歐吉桑的右小腿前面有局部的紅/腫/熱/痛，診斷是蜂窩組織炎；另一次有一個年輕人有同樣的症狀，診斷是丹毒。老教授說二者的差別是前者的病變比較深、界線模糊，後者的病變比較淺、界線明顯。又有一次，一個有心衰竭病史的老歐巴桑有類似的症狀，診斷卻是鬱積性皮膚炎。當時我們都很佩服老教授的功力。

德國化學家凱庫勒正在研究苯的結構時，有一次夢見一條蛇咬住了自己的尾巴，便於 1865 年提出苯環正六邊形的結構，蜂巢也具有這一種能無空隙填滿整個空間的構造。

蜂窩組織炎是一種皮下組織（真皮和皮下脂肪）發炎，主要是由金黃色葡萄球菌和鏈球菌引起，其特色是單側、發燒、白血球增加、來得快/（抗生素治療後）去得快、皮膚局部有紅/腫/熱/痛。嚴重者可能會有水泡、化膿、敗血症等。首選藥物是第一代頭孢菌素，除非是穿刺傷、鼻腔有 MRSA、靜脈藥癮者才用 vancomycin/tazocin。

蜂窩組織炎的表現千變萬化，就像莎士比亞「暴風雨」中的精靈愛麗兒一樣：「蜂兒吸蜜之處，我吸蜜； 櫻草花鈴鐺裡，我休憩；愉悅地，愉悅地，我將如是生活」。甚至有許多疾病會模仿它，因此本症診斷錯誤的比率高達 1/3。

不要以為所有的局部皮下紅/腫/熱/痛都是蜂窩組織炎，請運用你的想像力吧！因為「要造就一個草原需要一支苜蓿草和一隻蜜蜂。一支苜蓿草和一隻蜜蜂，還有想像。如果蜜蜂很少，想像就夠了」（埃米莉·狄更生）、「想像力比知識更重要」（愛因斯坦）。

請想像一下會模仿本症的疾病：鬱積性皮膚炎（雙側《有時候會不對稱》、臥床會改善、會癢、併發症是脂肪皮膚硬化症）、接觸性皮膚炎（會癢）、乾燥性皮膚炎（會癢，尤其是冬季、年老）、慢性單純苔癬（慢性癢、界線明顯、皮屑）、深部靜脈血栓、淋巴水腫（非凹陷性、淋巴管阻塞，例如：癌症、血絲蟲病）等。

許多內科疾病會用皮膚病的方式表現，例如：傷寒、系統性紅斑性狼瘡、粥狀（膽固醇）栓塞性腎疾病、法布瑞氏症、過敏性紫斑等。傷寒病人的胸部及上腹部皮膚可能會有玫瑰斑（直徑 2-4 毫米），它在傷寒後的第 7-12 天後出現，在持續 3-4 天後消失。電影「齊瓦哥醫生」描述齊瓦哥有一次發現一個發燒病人的上腹部有玫瑰斑，他立刻診斷是傷寒，但是卻被蘇聯政府當局隱瞞疫情。

「深奧的醫學：人工智慧如何讓醫師更人性化」這本書描述現代醫學已經被電腦變得沒有人性了：醫生在問診時，眼睛看著螢幕，雙手用電腦打字紀錄文書作業和行政雜務，叫病人去做檢驗和檢查，然後做診斷和治療。人工智慧卻能取代醫生與電腦互動，讓醫病溝通恢復人性。

「依據飛行的理論，蜜蜂應該不能飛行：牠的翅膀對於肥短的身軀來說太小了，但是蜜蜂仍然飛起來了，因為牠並不甩人類的看法」（「蜂電影」）。許多醫生以為蜂窩組織炎的表現應該依據教科書的描述，但是疾病並不甩人類的看法。當病人的症狀不典型、沒有發燒/白血球增加、雙側、抗生素治療效果不好、反覆發作時，請照會皮膚科醫師。我彷彿看見那一位親切的老教授又脫下了他的眼鏡。

「小朋友你是否有很多問號？為什麼要聽媽媽的話，長大後你就會開始懂了這段話。媽媽的辛苦不讓你看見，長大後我開始明白」（周杰倫：「聽媽媽的話」）。

長大後我開始明白，我要聽老教授的話，皮膚科真的很深奧。

一個好奇的學生

2009 年美國堪薩斯州華裔女孩 12 歲的 Clara Ma 在一篇短文中說:「好奇心如永不熄滅的火焰般炙熱, 存在每個人的內心。它讓我每天起床，猜想今天會有什麼令我驚奇的事發生」。不久之後，她獲邀到美國太空總署，在火星探測車上寫下了「好奇」, 2012 年「好奇號」火星車成功登陸了火星。

有一次我告訴學生：「醫學的父親是科學、母親是藝術，科學的父親是為什麼、母親是數學（邏輯）」，有一個學生突然問我：「那麼為什麼的父親是誰？」，我說：「不知道」，他說：「你答對了！而且為什麼的母親是好奇心」。

承認自己無知是一件很困難的事情，但是承認自己無知是ㄧ個智慧的表現：古希臘的哲學家蘇格拉底質問雅典的人們有關他們對於至善、美麗和美德的看法，發現他們雖然自以為知道很多，實則根本一無所知，蘇格拉底的結論是他比其他人聰明的地方僅只在於他承認他是無知的。

「三國演義：草船借箭」中的曹操犯了辯論中「攻擊稻草人」的邏輯謬誤，亦即想要用假論點推翻對方真正的論點。

治療病人的終極目標應該是臨床終點（疾病的情形），但是我們經常會誤以為治療替代終點（與臨床終點相關的指標）就是治療臨床終點。亦即把替代終點這個「稻草人」當成真正的敵人，這樣我們就會犯了與曹操同樣的錯誤。

要證明某治療的效果只能用隨機對照臨床試驗（RCT），但是 RCT 如果用臨床終點當成主要終點，就需要用很長的時間或是很多病人，這樣比較沒有效率。因此 RCT 經常用替代終點當成主要終點，以便增加試驗的效率。

傳統上要證明替代終點的有效性有四種方法：生物上的合理性、與臨床終點的相關性、替代終點能預測臨床終點、治療對於替代終點的效果能預測其對於臨床終點的效果。例如：理論上蛋白尿會惡化腎功能；在觀察性研究中，蛋白尿與洗腎有相關，而且蛋白尿下降的程度能預測洗腎的機率；在 RCT 中，治療造成的蛋白尿下降程度能預測洗腎的機率。

有一名慢性腎臟病（CKD）的歐吉桑，每次看門診時都會問蛋白尿的程度，每當蛋白尿增加時，他都會很緊張。這時候我就會跟他說只要估計腎絲球過濾率（eGFR）穩定就好了，而且蛋白尿的變異性本來就很大（eGFR 的變異性比較低）。

CKD 的替代終點是蛋白尿、血清肌酸酐倍增、eGFR 下降大於 30-40%、eGFR < 15 mL/min/1.73 m² 等，其中以血清肌酸酐倍增與臨床終點的相關性最好。但是蛋白尿和 eGFR 的相關性並非直線：在 CKD 早期（1-3 期）時，eGFR 愈低，蛋白尿愈高；在 CKD 晚期（4-5 期）時，eGFR 愈低，蛋白尿愈低。

針對觀察性研究，2019 年世代研究的統合分析發現降低蛋白尿的程度（蛋白尿降低是/否大於 30%）能預測是否洗腎。本研究的缺點是觀察性研究中蛋白尿的降低並不一定是治療的效果，因為無法排除與治療及洗腎都有相關的干擾因素（例如：選樣偏差）。

針對 RCT，2018 年的統合分析（N = 69642，22 個 RCT，其中 19 個研究 ACEI/ARB，大部分的病人是糖尿病）發現治療所降低的蛋白尿無法預測主要終點（洗腎）。本研究的缺點是沒有個別病人的資料，而且統計檢定力是低的（亦即比較容易有假陰性的結果），因為洗腎的發生率只有 2.3%。

2019 年的個別資料統合分析（N = 29979，41 個 RCT，71% 是糖尿病）發現治療所降低的蛋白尿愈多則主要終點（血清肌酸酐倍增或 eGFR < 15 mL/min/1.73 m² 或洗腎）愈少。本研究的優點是有個別病人的資料、有比較高的統計檢定力（主要終點的發生率 13%）。缺點是用一個替代終點（蛋白尿）來預測另外兩個替代終點（血清肌酸酐倍增和 eGFR < 15 mL/min/1.73 m²）。這兩個研究的結論會不同的原因之一是二者使用不同的主要終點。

以上這兩個統合分析的共同缺點是大部分的病人都是糖尿病，偏偏糖尿病不能代表所有的 CKD 病人。而且大部分的 RCT 都是使用 ACEI/ARB，因此無法知道其他的治療方式是否有類似的結果。另外二者都是事後分析，亦即原來個別的 RCT 並未把降低蛋白尿的程度與洗腎的相關當成一個研究目的。另外降低蛋白尿的程度是一個隨機分配後的變項，因此不能評估其與主要終點之間的因果關係。

例如：原來的 RCT 是用是否使用 ACEI/ARB 來隨機分組的，因此只有是/否使用 ACEI/ARB 這兩組之間的比較（例如：是否洗腎）才能證明 ACEI/ARB 與洗腎的因果相關，其他各組（例如：蛋白尿降低是/否大於 30%）的比較（例如：是否洗腎）都無法排除混淆變項（與蛋白尿、洗腎都有相關的因素，例如：遺傳、年紀、性別、血壓、血糖、ACEI/ARB、其他併用的治療等）。

針對糖尿病腎病變病人，能降低蛋白尿的治療不一定能改善 eGFR。例如：統合分析發現 ACEI + ARB 能降低蛋白尿，但是也會降低 eGFR。另外 SGLT2 抑制劑能延緩 eGFR 下降的速度，但是這個效果與蛋白尿並無相關。

內皮素受器阻斷劑的 RCT 也有類似的情況。例如：在 ASCEND（RCT，N = 1392）中，ACEI/ARB 加上 avosentan 能降低蛋白尿，卻會增加心衰竭，因此提早結束試驗。在 SONAR（RCT, N = 3500）中，在磨合期時，選擇 ACEI/ARB 加上 atrasentan 使用後蛋白尿下降 ≥ 30% 及 <30% 的兩組病人分別進入隨機分配（atrasentan、安慰劑），結果因為各組的主要終點（血清肌酸酐倍增或 eGFR < 15 mL/min/1.73 m² 或洗腎）都很少而提早結束試驗。亦即 ACEI/ARB 加上 atrasentan 無論是否能降低蛋白尿都不能降低主要終點。

CKD 是一種慢性病，亦即需要很長的時間才會到達臨床終點：洗腎、心血管疾病、健康相關生活品質、死亡等。但是至今沒有任何 RCT 的統合分析證明治療造成的蛋白尿下降程度能預測洗腎之外的臨床終點。那麼蛋白尿是否是 CKD 病人臨床終點良好的替代終點呢？答案是「不知道」。

我又想起了那位好奇的學生。

盲眼先知的預言

當哥倫布出發去尋找往西前往印度的新航路時，他是不確定的，但是他仍然每ㄧ天都在航海日誌的第ㄧ行上寫著 : 「今天，我們繼續航行，方向西南西」。

醫生就像哥倫布一樣，必須要經常在不確定下做決策，因為「醫學是不確定的科學和或然率的藝術」(威廉.歐斯勒)。當面對嚴重 CKD（eGFR < 30 mL/min/1.73 m²）或洗腎病人時，這種不確定性甚至像一個盲人一樣（因為幾乎所有的隨機對照臨床試驗 RCT 都排除了這一些病人），但是路還是要走下去。

幸好眼盲心不盲也能指導一個人的決策。例如：希臘神話中的盲眼先知特伊西亞斯能預知未來。英雄奧德賽在十年特洛依戰爭打贏後，在海上漂泊。他問先知要如何才能通過旅程中的嚴酷考驗，先知說：「你將把航海知識傳給異國的民族，這時海神將會息怒，然後重新回家。你的王國從此繁榮昌盛，你能活到老年，在一個離開大海很遠的地方離開世間」。

動脈硬化性心血管疾病（CVD：缺血性中風、冠心症 CAD、週邊動脈疾病 PAOD）的 10 年危險機率能用年紀、性別、血壓、膽固醇、糖尿病、抽煙、是否使用 statin：低（< 10%）、中（10-20%）、高（> 20%）來計算。曾經有 CVD 者，其危險機率一律是 > 20%。

針對已經有 CVD 的病人，隨機對照臨床試驗（RCT）發現低劑量（75-100 mg/天）的抗血小板藥物  aspirin（治療及預防動脈栓塞）能治療 CVD 及次級預防新發生的 CVD。Aspirin 的主要副作用是出血（胃腸出血、顱內出血），其危險因素是年老、男性、糖尿病、高血壓、消化性潰瘍病史、抽煙、非類固醇類消炎止痛劑（NSAID）、慢性腎臟病（CKD）等。

當 aspirin 放在正義女神的天平上時，一邊是預防 CVD，另外一邊是流血。可惜的是正義女神對於嚴重 CKD 或是洗腎病人是矇著眼睛的，因為所有 aspirin 的 RCT 都排除了這些病人。偏偏他們比較容易 CVD、比較容易動脈栓塞、比較容易流血，對 aspirin 比較有阻抗性。

專家意見認為 aspirin 對於未洗腎 CKD 病人的次級預防是好處等於壞處，正在進行的 ATTACK（攻擊）（RCT，N=23000）則要研究 aspirin 是否能次級預防 CKD1-4 病人的 CVD。至於 aspirin 對 CKD5 及洗腎病人次級預防的效果並不知道，因為所有 CVD 的 RCT 都排除了 CKD4-5 及洗腎的病人。

然而 aspirin 是否能初級預防 CVD 則是不確定的，雖然 2016 年美國的 USPSTF 專家建議 50-70 歲且 10 年 CVD 風險大於 10% 的人可考慮使用，至於 CKD 病人則有流血的風險要醫師加以衡量。

2019 年發表的統合分析（13 RCT，53-74 歲，N = 164225，排除了嚴重 CKD 及洗腎的病人）發現 aspirin 使用於 CVD 的初級預防能降低 CVD，NNT：每治療 265 個病人就能幫助一個病人。但是會增加主要出血（明顯胃腸出血、顱內出血、需要輸血或住院的出血），NNH：每治療 210 個病人就會傷害一個病人。以上的結論適用於有/無糖尿病、10 年 CVD 風險是 < 10% 或是等於 10-20%。

因此使用 aspirin 做初級/次級預防的秘訣是醫病共享醫療決策（SDM）：當要做初級預防時，我們原則上不用，除非 10 年 CVD 風險大於 20%、出血風險低、病人意願高；當要做次級預防時，我們原則上用，除非出血風險高、病人意願低。亦即我們只能邊走邊看、邊走邊探。

日本劍聖宮本武藏在面臨萬丈深淵的獨木橋時，見一盲者東敲西打，以木杖探路輕鬆過橋，武藏問：「人生不都像是驚險萬分的獨木橋嗎？」「我只知道用木杖一步步地探路，然後一步步踏實走出去」。

「我不知道什麼是透過眼睛看到朋友的內心，只能用手指尖來“看”一個臉的輪廓。我能夠發覺歡笑、悲哀和其他許多明顯的情感，但是我卻不能對他們有較深的理解」（海倫‧凱勒）、「只有用心才能看見，真正重要的事物用眼睛是看不見的」（小王子）。只有用手指尖才能做理學檢查，只有用心才能看見病人。

奧德賽在經過十年的磨難以後真的回到了故鄉，活到老年。「今天，我們繼續航行」，因為我們相信盲眼先知的預言。