羽毛和鐵球

1590 年時，伽利略在義大利的比薩斜塔上，將兩個重量不同的球體從相同的高度同時扔下，結果兩個鉛球同時落地。2014 年時，BBC 在美國國家航空暨太空總署的真空實驗室做實驗，結果發現羽毛和鐵球同時落地。

希臘神話中的代達羅斯以蠟結合鳥羽製成翅膀，和兒子伊卡洛斯共同逃離克里特島的迷宮。他警告兒子飛太低會吸收海水的霧氣而不能飛，飛太高則會被太陽融化。結果兒子因為玩得太高興而越飛越高，翅膀被太陽融化而掉落死在海上。

降尿酸藥物包括黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑（例如：allopurinol、febuxostat），促進尿酸排泄的藥物（禁忌症是尿酸結石）包括 benzbromarone（禁忌症是 Ccr < 20 mL/min）、probenecid、sulfinpyrazone 等。慢性腎臟病（CKD）病人的降尿酸藥物必須減量。

痛風病人要用降尿酸藥物治療。但是無症狀性高尿酸血症（沒有痛風、沒有尿酸結石、沒有尿酸腎病變）的病人是否要用降尿酸藥物治療，至今仍無共識。雖然一些觀察性研究發現尿酸值愈高，心血管疾病（CVD）和 CKD 愈多。

2018 年發表的 FEATHER（羽毛，RCT，N  = 443，CKD 第三期）發現 febuxostat 使用 2 年不能改善無症狀性高尿酸血症病人的主要終點（eGFR 下降的斜率），雖然次群分析發現 febuxostat 能改善無蛋白尿病人的主要終點。此外，febuxostat 能降低 16 個次要終點中的痛風發生率。

2018 年發表的 CARES（RCT，N = 6190，已經有  CVD 的痛風病人）發現針對主要終點（CVD），febuxostat 並不劣於 allopurinol；但是 febuxostat 會增加 6 個次要終點中的總死亡率和 CVD 死亡率。

要注意的是在以上的二個 RCT 中，次群分析和次要終點的結果都只能當成將來設計 RCT 時的參考，而不能當成主要結論（亦即「看看就好！」）。

2018 年發表的統合分析（5 RCT，N = 835）發現 febuxostat 能延緩無症狀性高尿酸血症 CKD 病人 eGFR 下降的速度。本研究的缺點是沒有包括 FEATHER 試驗，如果有包括此試驗，那麼結論就會變成 febuxostat 不能延緩病人 eGFR 下降的速度。

2019 年發表的 FREED（自由，開放標籤 RCT，N  = 1070，≥ 65 歲，無症狀性高尿酸血症，66% 的人有 eGFR < 60 mL/min/1.73 m² 的 CKD）發現 febuxostat 能降低主要終點（第 36 個月的 CVD/蛋白尿/肌酸酐倍增/洗腎/死亡），也能降低次要終點（主要終點中的每一個單一成分）中的蛋白尿，但是並不影響肌酸酐倍增、洗腎、CVD、死亡。兩組病人的 eGFR 下降斜率也沒有差別。

FREED 的缺點是除了蛋白尿以外，每一個主要終點中的單一成分事件都很少（亦即統計檢定力很低），而主要終點的差別主要是來自於蛋白尿的差別。偏偏蛋白尿的重要性遠遠不如死亡/CVD/洗腎/肌酸酐倍增。

針對無症狀性高尿酸血症的 CKD 病人，FEATHER 證明了 febuxostat 不能延緩 eGFR 下降的速度，FREED 證明了 febuxostat 能降低 CVD/蛋白尿/肌酸酐倍增/洗腎/死亡（雖然只有蛋白尿的差別是有意義的）。

唐朝時，有一個少數民族的頭目要送一隻罕見的天鵝給皇帝。想不到趕路數天後，天鵝變得髒兮兮的。他便從竹簍抱出天鵝要給牠洗澡，結果牠卻飛走了。情急之下，他只有抓到一根羽毛。當他到了殿上時，把前因後果都告訴了皇帝，這就是「千里送鵝毛，禮輕情意重」的典故。

代達羅斯的「羽毛」雖然讓伊卡洛斯可以飛翔，但是這根「羽毛」帶來的「自由」是有限的：不能飛太高，也不能飛太低。伊卡洛斯會死是因為沒有聽爸爸的話。

「承諾太多，多少會錯」（周杰倫：「聽爸爸的話」）。febuxostat 這根「羽毛」雖然很貴重（沒有嚴重過敏的問題），但是這根「羽毛」帶來的「自由」是有限的：它只能降低蛋白尿，不能降低臨床終點（洗腎/死亡），而且可能會增加總死亡率和 CVD 死亡率，尤其是已經有  CVD 的痛風病人。

febuxostat 就像羽毛一樣的輕盈（降尿酸的效果比較好），allopurinol 就像鐵球一樣的沈重（0.3% 的人有嚴重過敏）。但是只要條件許可（HLA-B*5801 陰性），羽毛和鐵球是會同時落地的。

那麼關於高尿酸血症，到底是要使用 allopurinol 還是 febuxostat 呢？第一是要做「醫病共享決策」，第二是要了解 febuxostat 這根「羽毛」帶來的「自由」是有限的。