命運女神的住家

我在當完內科總住院醫師以後去美國留學，平常的日子是苦悶的。但是有一次我在課外活動的演講中，驚喜地聽見希臘神話命運三女神中的 klotho 是負責紡造人類的生命之線，其他二人則是負責丈量其長短和切斷絲線，亦即她們三個人負責決定什麼時候人們出生、誰應該被處死、誰應該倖免。

磷佔了人體礦物質量的四分之一，其中 85% 在骨骼，1% 在血液中，血磷分為有機（70%，主要是磷脂）與無機（30%），臨床檢驗的血磷就是無機磷（H2PO4⁻、HPO4⁻²）濃度。正常的血磷濃度在一個狹窄的範圍內變動（3-4.5 mg/dL），這是由副甲狀腺素（PTH）和維生素丁（促進小腸吸收鈣、磷）所調控的。

我們每天平均吃 1 公克的磷，小腸吸收 70%，然後從尿液排泄。近端腎小管（PT）經由管腔膜上的鈉-磷運輸器 NPT2（受到高磷飲食、PTH 等刺激）吸收腎絲球超過濾的 80%（磷缺乏或是低血磷時甚至能高達 90%），遠端腎小管（DCT）吸收 5%，尿液排泄 15%。

由於 NPT2 吸收最多的磷，除了促進 PT 磷吸收的 PTH 以外，醫界本來假設它的基因異常可能會造成罕見的遺傳性低磷血症（維生素丁治療無效）。但是針對這一些疾病的所有尋找都失敗了，而體染色體顯性低磷酸佝僂症（ADHR）、染色體顯性低磷酸佝僂症（XLHR，PHEX 基因異常）和罕見的腫瘤誘發骨軟化症（TIO）等病人的血液都有能促進尿磷的物質，因此在 1997 年時有人提出了有「利磷素」能抑制 NPT2。

無獨有偶的是美籍日裔的黒尾誠在 1997 年發現缺乏一種新基因的小鼠會衰老及早死，因此他把這一種長壽基因命名為「klotho」（主要在腎臟製造），它會抑制類胰島素生長因子 1（IGF-1）而延長生命。後來有人發現 klotho 會在與纖維母細胞生長因子 FGF23 共同作用下，抑制 PT 上的 NPT2，以及增加 DCT 上吸收鈣的 TRPV5，因此現在大家認為 klotho 就是神秘的「利磷素」。

有一群科學家在 2000 年用定位克隆法發現 ADHR 是因為 FGF23 基因的功能強化突變，接著又有人發現高血磷、PTH 和維生素丁都會刺激成骨細胞分泌 FGF23。其他造成 FGF23 上升的疾病有：XLHR、TIO、高血磷（慢性腎臟病及尿毒症），而今年上市抑制 FGF23 的單株抗體 burosumab 已經被證明能治療 XLHR。

PT 及 DCT 上有 FGF 受器，其輔助受器 klotho 會把泛 FGF 受器變成特異性的 FGF23 受器，它在與 FGF23 結合後抑制了 NPT2 和活性維生素丁，造成低血磷。有趣的是 FGF23 也會抑制 klotho 的表現。

慢性腎臟病和尿毒症病人都是缺乏 klotho 的，而缺乏 klotho 小鼠的表現型也和尿毒症病人很像：早老、壽命縮短、動脈硬化。

「假如你先生來自鹿港小鎮，請問你是否看見我的爹娘，我家就住在媽祖廟的後面，賣著香火的那家小雜貨店。...台北不是我的家，我的家鄉沒有霓虹燈」（羅大佑：「鹿港小鎮」）。

假如你先生來自命運女神的住家，請問你是否看見 NPT2 和 TRPV5，它們就住在近端和遠端腎小管的前面，賣著磷和鈣的那家小雜貨店。美國不是我的家，我的家鄉只有蕃薯，沒有 ABC。