「讓它們美麗的東西」

每ㄧ個人口渴時都會喝水，我們以為這是理所當然的，那是因為我們看不見。

電影「賓漢」描述一個猶太王子賓漢淪落為奴隸要被遞解上船時，因為口渴而露出痛苦的表情，這時耶穌為他遞上一杯水；當耶穌背著沈重的十字架在路上往刑場行走時，輪到脫逃的賓漢為耶穌遞上一杯水。

「口渴中樞」位於前腦終板（lamina terminalis）附近的腦室周圍器官和下視丘的內側視前核（median preoptic nucleus）。下視丘位於腦的底部，在視交叉附近，連接第三腦室的兩側。腦室周圍器官（沒有血腦屏障，因此可以接受血液中的訊息例如：滲透壓、荷爾蒙等）包括：終板血管器（organum vasculosum lamina terminalis，位於第三腦室的吻側壁、視交叉之上）和穹隆下器（Subfornical organ，位於第三腦室，由終板的背部衍生而來，位於室間孔的融合處、兩側穹窿交界的腹側）。

當血液滲透壓（主要的原因是高血鈉）上升時，會刺激終板血管器和穹隆下器，讓內側視前核發出口渴的訊號（喝水之後血液滲透壓就會逐漸恢復正常），同時會刺激下視丘的視上核和室旁核製造抗利尿激素（ADH）並送到腦下垂體後葉分泌，讓腎臟的集尿小管吸收水。反之當血液滲透壓下降時則會抑制口渴和 ADH 的分泌。

當我們喝水時，喉嚨的運動（跟吃固體食物時的運動不一樣）會立刻讓內側視前核釋放抑制訊號抑制穹隆下器的刺激訊號，因此（在血液滲透壓恢復正常之前）抑制了口渴。只有口渴中樞異常（例如：意識障礙、中風）的人才會有高血鈉。不管是「口渴中樞」、滲透壓、或是 ADH，讓它們美麗的東西，是我們看不見的。

「不管是房子、星星、或是沙漠，讓它們美麗的東西，是我們看不見的」（「小王子」）。

「鐘樓怪人」的呼喊

當面臨抉擇時，大部分的人都會選擇美麗的事物，因為「美麗的事物是永恆的喜悅」（濟慈）。

例如：當面臨靜脈輸液的抉擇時，大部分的醫生都會選擇生理食鹽水。因為生理食鹽水有一個美麗的名字：「生理」，乳酸林格氏液則有一個醜陋的名字：「敲鐘人（Ringer）的液體」。

「鐘樓怪人」描述一名吉卜賽少女愛絲梅拉達和由副主教養大的巴黎聖母院駝背敲鐘人加西莫多的故事。當醜陋的加西莫多被折磨時，只有愛絲梅拉達給他水喝。後來他救了被捕的愛絲梅拉達，但是她卻選擇了英俊的皇家弓箭隊隊長菲比斯（後來菲比斯欺騙了她）。最後她因被控是女巫而被捕，當加西莫多看見愛絲梅拉達被絞死時，痛苦地喊叫著：「天啊！這就是我所愛過的一切！」。

生理食鹽水和乳酸林格氏液到底孰優孰劣在以前是一個懸而未決的問題，因為當時只有觀察性研究或是非隨機分配的臨床試驗。但是 2018 年有兩個大規模的實效性隨機分配交叉臨床試驗（不是平行組別對照試驗）：SMART (聰明）試驗證明在 ICU 的病人，乳酸林格氏液比生理食鹽水更不會造成死亡或是急性腎傷害（主要試驗終點）。SALT-ED（食鹽）試驗則證明在急診室的病人，乳酸林格氏液比生理食鹽水更不會造成死亡或是急性腎傷害（次要試驗終點）。

事實上生理食鹽水並不「生理」。血液的 osmolality 285-295 mOsm/kg, Na 135-145 mEq/L, Cl 97-107 mEq/L, pH 7.4。生理食鹽水太濃（osmolality 308 mOsm/kg）、鈉太多（Na 154 mEq/L）、氯太多（Cl 154 mEq/L）、太酸（pH 5.5）。乳酸林格氏液反而比較「生理」：osmolality 273 mOsm/kg、Na 130 mEq/L、Cl 110 mEq/L、K 4 mEq/L、Ca 3 mM、lactate 28 mM，pH 6.5。

就像「鐘樓怪人」一樣，乳酸林格氏液的心聲是「我知道我長得醜，被扔石頭無所謂，但讓妳害怕讓我覺得很難過」，以及「醜在美的旁邊，畸形靠近優美，醜怪藏在崇高背後，美與醜並存，光明與黑暗相共」。

「不要看面孔。姑娘！要看心 。英俊少年的心往往長成畸形。有些人的心中留不住愛情。姑娘啊！松柏不好看，不像楊柳那麼嬌艷，但是冬天松柏葉常青。唉！說這些有什麼用？ 不好看的人不該出生；從來美人只能愛英俊，陽春四月不理一月份。人美就算最完美，人美就能無所不為，只有美才不枉人間走一回」：這就是「鐘樓怪人」對吉卜賽少女的呼喊。

下次當「怪醫黑傑克」要幫病人開刀，選擇靜脈輸液時會跟皮諾可說：「不要看它的名字，姑娘！要看它的內容和治療成績」。

「你的名字」

美國人際關係學大師戴爾.卡內基説：「一個人的名字是耳朵所能聽到最美麗的聲音」。

「混合型冷凝球蛋白血症」是指第二（單株抗體加多株抗體）、三型（多株抗體）冷凝球蛋白增加（第一型是單株抗體）引起的血管炎，臨床上可以用血清蛋白質電泳和血清免疫電泳分類。以前因為不知道原因被稱為「原發性混合型冷凝球蛋白血症」，但是現在我們已經知道大部分（80%）的病人是 C 型肝炎（HCV）引起的肝外併發症（其他的原因是系統性紅斑性狼瘡、淋巴增生疾病等），有一些人會併發淋巴癌。

要注意的是抽血測定冷凝球蛋白時試管不能放抗凝劑，而且血液試管必須要放在 37°C 的恆溫水浴中，儘速送至檢驗室。血清冷凝球蛋白陽性的病人也可能無症狀，也可能是其他非「冷凝球蛋白血症」的疾病，因此需要有「分類」的準則（不是「診斷」，因為這是一個「症候群」，而不是「疾病」）。

主要分類準則是皮膚紫斑、皮膚潰瘍、病毒性肝炎、倦怠、發燒、纖維肌痛、關節痛、血管炎、血液高黏稠症候群、雷諾氏現象(遇冷時肢端皮膚發紫、發紅、發白，可能有陣發性疼痛或麻木）、（中樞、顱神經、週邊）神經病變，以及血清 C4 下降、類風濕因子陽性、單株蛋白陽性等。

其他的症狀有腹痛、網狀青斑(紫青色網狀或樹枝狀紋路)、視網膜出血、動脈栓塞、慢性腎臟病、蛋白尿、血尿、腎病症候群（比較少見)等。皮疹的切片有白血球破裂性血管炎，腎臟切片有第一型膜性增生性腎絲球腎炎。

以前的治療是用類固醇和免疫抑制劑，後來用干擾素治療 HCV，最近幾年則用口服直接抗病毒藥物（DAA）治療 HCV，結果病毒清除率高達 95%，而且「冷凝球蛋白血症」也會跟著改善，但是仍有大約 5-10% 的病人會有嚴重的「冷凝球蛋白血症」需要合併使用類固醇和免疫抑制劑（尤其是 rituximab），少數病人若有快速進行性腎絲球腎炎，則要用血漿交換治療。

動畫電影「你的名字」描述一個高中男生和一個女生在夢中互換了身體。成年後兩人總覺得自己在尋找著什麼人，卻什麼也想不起來。因為時空的因素，兩人偶爾相會時也會忘記彼此的名字。後來經由時空旅行，女生拯救了被彗星隕石撞擊的小鎮和自己。最後兩人在現實相遇時互相問：「你的名字是？」。

「我早就認識妳了，就在我記得自己的名字之前」：我早在念大學時就認識冷凝球蛋白了，就在我記得許多腎臟病的名字之前；雖然「原發性混合型冷凝球蛋白血症」已經消失了，但是「就算妳消失，我也會又一次拼湊碎片，不會再迷惘喔！」，而且「只有一件事是肯定的，我們若是見到彼此，一定能馬上認出對方」。

「我們再次決定初次見面時的暗號吧！現在我會緊緊追著妳的名字」（「你的名字」）：我們初次見面時的暗號是握手時「妳那冰冷的小手」（歌劇「波西米亞人」的女主角據說有「雷諾氏現象」），妳的名字是「HCV 相關性冷凝球蛋白血症」。

「威廉·泰爾的蘋果」

義大利作曲家羅西尼的歌劇「威廉·泰爾」序曲有「黎明、暴風雨、寂靜、終曲」四個段落，描述瑞士的農民威廉·泰爾射中放在他的兒子頭上的蘋果，結果拯救了人民免於奧國暴政的故事。

在腎臟切片的病理上，局部是在一顆腎臟中，小於一半的腎絲球受影響，節段性是一顆腎絲球的小於一半受影響。

老化或是良性高血壓可能會造成全面性腎絲球硬化，而局部節段性腎絲球硬化（FSGS）則是腎絲球足細胞的疾病，可能合併有玻璃樣變性。由深部腎皮質的腎絲球開始，逐漸影響到淺部的腎絲球，因此淺部的腎臟切片可能會誤認是「微小變化症」而錯失了 FSGS 的局部和深部病變。

在台灣，FSGS 是第二常見的原發性腎絲球腎炎（僅次於 IgA 腎病變），症狀是蛋白尿、腎病症候群、顯微血尿、高血壓，慢性腎衰竭等。影響預後的危險因子是遺傳、嚴重蛋白尿、高血壓、腎功能、腎臟切片的慢性病變（嚴重腎絲球硬化、腎小管間質纖維化、腎小管萎縮）等。

FSGS 病理型態的分類是未分類型（最常見，可能是其他型的最終共同路徑）、尖端型（第二常見，靠近近端腎小管，類固醇治療有效，預後最好）、腎門附近型（靠近腎血管）、崩潰型（歐美國家比亞洲多，治療效果最差，預後也最差。有足細胞增生《人類的足細胞在出生以後就不會增生，受傷後只會肥大或死亡，這是唯一的例外》造成假性半月體，也有嚴重腎小管間質病變）、細胞增生型（少見）。病因學的分類是常見的原發性、代償性，以及少見的病毒性、藥物/毒物性、遺傳性、ApoL1 相關性（非洲裔的黑人）。

原發性：（跟續發性比較）比較容易有腎病症候群，一半以上的腎絲球足細胞有擦除現象。有許多病人有循環性透過性增加因子（30-40% 的病人在腎臟移植之後數週內復發 FSGS，血漿交換可能有效），例如：SuPAR（尿激酶受器）、可溶性 CD40 配體（Th2 輔助 T 細胞上的 CD40 配體能與 B 細胞上的 CD40 受器結合，這是後天性免疫的共激分子）等。

代償性：當慢性腎臟病（CKD）病人的部份腎元喪失時，剩餘腎元會因為代償性肥大、腎絲球高過濾、腎內高血壓等而造成 FSGS 的續發性變化，另外低出生體重、嚴重肥胖等也是原因。

病毒性：HIV（病理型態主要是崩潰型，易惡化）、CMV、EBV 等。

藥物/毒物性：海洛英（易惡化）、干擾素、pamidronate（雙磷酸鹽）、鋰鹽、cyclosporine、sirolimus、doxorubicin、daunomycin 等。

遺傳性：主要是足細胞的基因異常（TRPC6、NPHS1、NPHS2 等），但是也有可能是腎絲球基底膜的基因異常。例如最近有人針對家族性 FSGS 的成人做全基因次世代定序，結果發現小於 18 歲的病人以 NPHS1、NPHS2 最常見，大於 18 歲以上的病人以 Col4（α3 或 α4 鍊）最常見，後者的盛行率甚至高達 10%，亦即由臨床和病理表現都無法區分 Alport 症候群和 FSGS。

ApoL1 相關性：非洲裔黑人的遺傳病，也與良性高血壓腎硬化症及末期腎病有關。

FSGS 的致病機轉可能是足細胞受傷脫落之後，裸露的腎絲球基底膜喪失了足細胞的支撐，便凸出與鮑氏囊的表皮細胞黏連，分泌細胞外間質造成纖維化、腎絲球微血管內玻璃樣化。泡沫細胞（巨噬細胞）浸潤以及環間膜擴張造成微血管狹窄。然後鮑氏囊表皮細胞之間產生空隙，讓微血管內的血漿過濾到腎小管基底膜並傷害腎小管。蛋白尿既是 FSGS 的結果也是疾病惡化的原因，因為它會造成腎小管間質纖維化。

治療是降血壓藥物、ACEI/ARB、治療 CKD、洗腎、換腎等。若有腎病症候群，而且腎臟切片沒有慢性病變，則用類固醇（只有 50% 的病人有效）、免疫抑制劑治療，可惜的是以上的治療都是非特異性的。

自從知道足細胞受傷是 FSGS 的原因之後，人們就夢想著針對足細胞的「標靶治療」。最近有人發現 TRPC5 抑制劑能改善大鼠因為高血壓或是足細胞受傷引起的蛋白尿。也有人發現 Abatacept （CTLA4 和 IgG 的融合蛋白，能抑制 CD80《B7-1》，適應症是 TNFα 治療無效的類風濕性關節炎）能治療足細胞 CD80 染色陽性的 FSGS 病人，目前有一個臨床試驗正在進行中。

未生病時是「黎明」，生病時是「暴風雨」，治療時是「寂靜」，「標靶治療」是「終曲」。那麼 TRPC5 或是 CD80 是否是「威廉·泰爾的蘋果」呢？答案就在「等待和希望」（大仲馬）那裏。

「夢中的橄欖樹」

希臘神話中海神波塞冬的三叉戟能掀起滔天巨浪，引起風暴、海嘯和天地崩裂，可見三叉戟是不安的象徵。

在免疫學裡，除了抗原、免疫細胞、抗體（免疫球蛋白）以外，也有補足並加強免疫功能的補體。補體能被三條路徑活化：傳統、替代和凝集素路徑。

在對抗感染時，補體的活化是有好處的。但是在自體免疫疾病時，補體的活化是有壞處的，而這種補體經過三條路徑活化的情形就像波塞冬的三叉戟一樣，是會引起不安的。

腎絲球腎炎（GN）有免疫性（例如：大部分的 GN）和非免疫性（例如：糖尿病）兩種，其中免疫性分為：抗體（罕見，例如：抗腎絲球基底膜抗體、ANCA《細胞核周圍抗嗜中性球細胞質抗體》相關全身性壞死性小血管炎《AAV》）、免疫複合體（常見，也可能會活化補體）、補體（罕見）三種。

在這些與補體有關的 GN 中，血清補體正常的是 IgA 腎病、膜性腎病（MN）、AAV 等。血清 C3、C4 都下降的是 SLE、第一型膜厚增生性腎絲球腎炎（MPGN）、C 型肝炎引起的冷凝球蛋白血症、災難性抗磷脂質症候群（CAPS）等。血清 C3 下降、C4 正常或稍低的是感染後腎絲球腎炎、C3 腎病、非典型溶血尿毒症候群（aHUS）等。

傳統路徑是抗原與抗體形成的免疫複合體結合了 C1，刺激了 C4/C2，再刺激 C3。免疫螢光顯微鏡（IF）檢查 IgG、C1q、C3、C4 陽性。例如：系統性紅斑性狼瘡（SLE）、感染後腎絲球腎炎（有些病人也有替代路徑、凝集素路徑）、第一型 MPGN 、CAPS 等。

替代路徑是 C3 自動活化（受到補體因子 H, I, 膜輔蛋白等的調控）。IF 檢查 C3 陽性， IgG/IgA/IgM、C1q、C4 陰性。例如：C3 腎病（包括以前分類的第二型 MPGN《緻密沉積病》和其他主要是 C3 沉積的腎炎）、AAV、aHUS 等。

凝集素路徑是能結合甘露糖的凝集素結合了細菌的抗原多醣體，刺激了 C4/C2，再刺激 C3。IF 檢查 IgG4 (MN)、IgA1 (IgA 腎病)、C3、C4 陽性， C1q 陰性，例如：MN、IgA 腎病等。

美國詩人羅伯特‧佛洛斯特著名的詩「未走的路」說：「曾有一個森林分出兩條路，我選擇了比較少人走的路途，而這造成一切的改變」，但是這三條路徑卻有一個共同路徑：C3。

C3 活化後刺激 C5 變成 C5b-C6789 的「膜攻擊複合體」，可惜的是以前的醫生對於補體引起的傷害無能為力，就像以前的人對波塞冬的三叉戟引起的風暴無能為力一樣，但是補體抑制劑的發明改變了這一切。

C5 可以被兩種藥物抑制：第一種是 Eculizumab （抗 C5 單株抗體），可以用來治療補體相關的非典型溶血性尿毒症候群和陣發性夜間血紅素尿症，少數的病例報告發現其對 C3 腎絲球腎炎有效；第二種是 CCX168（口服 C5a 受器抑制劑），2016 年的臨床試驗發現其對 AAV 有效。

波塞冬曾與智慧女神雅典娜爭奪對雅典城的保護權。波塞冬用戟敲擊海面，海面上躍出一匹駿馬（象徵戰爭）；雅典娜將長矛插在地上，地上長出了一顆橄欖樹（象徵和平和農業），結果雅典娜勝利（「雅典」的名字來自於「雅典娜」）。

「不要問我從哪裡來，我的故鄉在遠方，為什麼流浪？為了天空飛翔的小鳥，為了山間輕流的小溪，為了寬闊的草原，為了夢中的橄欖樹」（「橄欖樹」）。

那麼補體抑制劑是否是補體相關 GN 病人 「夢中的橄欖樹」呢？答案就在雅典娜給你的智慧裡，而「人類一切的智慧包含在兩個字裡面: 等待與希望」（大仲馬）。

「半緣修道半緣君」

一分子的半乳糖和一分子的葡萄糖形成雙糖類-乳糖。免疫球蛋白 A（IgA）是一種黏膜分泌的抗體，以單體或是二聚體存在。半乳糖會結合在正常 IgA 的絞鏈區上，防止其形成聚合物。

這一種緊密的關係就像「曾經滄海難為水，除卻巫山不是雲。 取次花叢懶迴顧，半緣修道半緣君（就算走過花叢也懶得回頭，一半是因為修養身心，一半是因為妳）」（元稹）一樣。

IgA 腎病變（IgAN）是一種自體免疫性腎絲球腎炎，腎臟活體切片的光學顯微鏡檢查腎絲球環間膜有變大且細胞有增生，螢光顯微鏡檢查腎絲球環間膜有 IgA 沈積，電子顯微鏡檢查腎絲球環間膜有電子緻密物沈積。

50% 的病人（尤其是年輕人）在上呼吸道感染之後 1-2 天出現血尿（鏈球菌感染後腎絲球腎炎則是在感染之後 10-14 天出現血尿），30% 的病人（尤其是不年輕的成人）有顯微性血尿和蛋白尿（小於 2 公克），5% 的病人有腎病症候群，5% 的病人有急性腎衰竭。

Henoch-Schönlein 紫斑（HSP）是一種血管炎，發生率是 1/5000，大部分的病人發作時小於 10 歲。症狀是皮膚的可觸摸性紫斑、腹痛、關節炎等。大部分的小孩子會恢復，但是大人的預後比較不好，有可能會變成 IgAN。

IgAN 的致病機轉是未知的抗原刺激了黏膜的 O-糖基化醣蛋白 IgA1（第一擊），使其絞鏈區上的半乳糖減少而形成多聚體，並誘發抗體（IgG 或 IgA第二擊），形成免疫複合體（第三擊），結合在腎絲球環間膜細胞上（第四擊），經由凝集素路徑刺激補體（但是血清補體濃度是正常的）。因此血清或是腎絲球環間膜中的缺乏半乳糖 IgA1 是 IgAN 的生物指標，以前是用質譜儀或是蝸牛萃取的凝集素（一種對醣蛋白上的醣類具有高度特異性的結合蛋白）測定。

但是質譜儀比較昂貴而且不方便，蝸牛萃取的凝集素則特異性不佳。最近日本順天堂大學的鈴木仁和鈴木雄介等人發現 KM55 抗體能特異性結合缺乏半乳糖的 IgA1。

測定血清缺乏半乳糖的 IgA1 將來也許能幫助 IgAN 的診斷、預後；腎絲球環間膜中的 KM55 染色也許能幫助鑑別診斷：肝硬化、C 肝相關腎炎、類風濕性關節炎等都有腎絲球環間膜的 IgA 沉積，但是 KM55 染色是陰性的。因此可以說是順天堂大學的努力拯救了蝸牛。

莎士比亞的「皆大歡喜」描述歐藍德和羅絲蘭相戀，有一次約會時歐藍德遲到了一個鐘頭，羅絲蘭說：「即使只遲到了百分之一秒，也能知道一個男人並不愛一個女人」「請原諒我！」「不！我寧可和一隻蝸牛約會。牠雖然慢，但是牠隨身攜帶著房屋，這比你所能承諾的更多」：蝸牛雖然慢，但是牠隨身攜帶著凝集素，而且承諾要幫助半乳糖和 IgA1 的約會。

「半緣修道半緣君」：一半因為蝸牛，一半因為 KM55，醫生和 IgAN 的病人「皆大歡喜」。

「補破網」

捕魚要靠漁網，聖經記錄「耶穌叫西門把船開到水深之處，下網打魚，他們就圈住許多魚，網險些裂開」。但是如果網破了，就會「見著網，目眶紅，破甲即大孔，想要補，無半項，誰人知阮苦痛」（「補破網」）。

腎絲球基底膜（GBM）主要是由第四型膠原蛋白（Col4）等物質所構成，成人 GBM 的 Col4 主要是含有 α3、α4、α5 鍊的三螺旋。這一些細胞外間質構成了類似漁網的構造，能讓腎絲球微血管血液中小分子和帶正電的分子通過，卻能阻隔大分子、帶負電的物質（例如：白蛋白）和血球從腎絲球被超過濾到近端腎小管。

Alport 症候群是 GBM 的 Col4 基因突變引起的遺傳性腎臟病，其 GBM 因而有「破洞」就像是漁網破了一樣。其發生率是 1/50000。症狀是從小就有血尿、蛋白尿、神經性聽力喪失、眼睛病變等，併發症是高血壓和洗腎（平均是 25 歲）。薄 GBM 腎病（TBN，又稱為「良性家族性血尿」）的症狀和 Alport 症候群很像，但是前者的電子顯微鏡是瀰漫性的薄 GBM，後者則是 GBM 有些地方薄、有些地方肥厚，以及 GBM 分層。

最新的分類已經取消 TBN 了：性聯遺傳（80%，父親不會傳給兒子，女兒的症狀比較輕微，因為女生有兩個 X 染色體）是 X 染色體上的 α5 鍊基因有突變，大部分的病人會洗腎。體染色體隱性遺傳（15%，兒女得到的機率是 1/4）是 α3 或 α4 鍊的二個對偶基因都有突變，大部分的病人會洗腎。體染色體顯性遺傳（5%，兒女得到的機率是 1/2，例如：以前分類的 TBN）是 α3 或 α4 鍊的二個對偶基因只有一個突變，若有危險因素（蛋白尿、GBM 肥厚及分層、神經性聽力喪失），則洗腎的機率是 20%；若無危險因素，則洗腎的機率是 < 1%。

最近有人針對遺傳性局部節段性腎絲球硬化（FSGS）的家族做全基因次世代定序，結果發現有高達 10% 的病人有 α3 或 α4 鍊的基因突變，亦即由臨床和病理表現都無法區分Alport 症候群和 FSGS。

Alport 症候群的治療是降血壓藥物、ACEI/ARB、治療 CKD、洗腎、換腎等。雖然在腎臟移植後，有一些病人在一年內會有 anti-GBM 抗體（因為病人原來的腎臟 GBM 並沒有正常的 Col4），但是只有少數人（3-5%，危險因素：20 歲以前洗腎、神經性聽力喪失）會發生 anti-GBM 疾病，但是不會有肺出血，因為病人的肺泡裡並無正常的 Col4。

有趣的是最近有人發現 sodium phenylbutyrate（一種化學分子伴侶《chaperone》，臨床上用來治療遺傳性尿素代謝障礙）能改善 Col4 錯義突變（會改變基因序列，佔了 40%）的病人症狀，現在此藥正在進行臨床試驗。那麼分子伴侶是否能「補破網」呢？

「如果你要去舊金山，一定要記得在頭髮上戴幾朵花，...你會遇見一些好人」（「舊金山」）：如果你想要當一個「得人如得魚一般」（聖經）的醫生，一定要記得補 Alport 症候群病人腎臟中「破掉的漁網」，你會補到一些魚。

「堪薩斯州的醫生」

大部分的人都以為「弱肉強食」是天下至理，但是老子卻認為「柔弱勝剛強」，例如：多曩腎就是腎小管細胞上柔弱的初級纖毛生病造成的。

我在當完內科總住院醫師以後，去美國留學。有一次我去聽 Jared Grantham 一場關於體染色體顯性多囊性腎臟病（ADPKD）的演講，他說他發現 ADPKD 的曩腫感染要用組織穿透性良好的藥物（例如：trimethoprim-sulfamethoxazole、clindamycin 等，當時尚無 fluoroquinolones），但是當他投稿時，卻被許多醫學雜誌退稿。

他也說腎臟的大小能預測腎功能的預後，而且曩腫的生長與腎小管細胞的增生和分泌液體有關，其主要的機轉是 cAMP。當時我夢想著有一天人們能用藥物治療 ADPKD。

Jared Grantham 當時是堪薩斯大學的腎臟科主任。堪薩斯州又稱為「太陽花之州」，「堪薩斯」在印地安的語言裡是「南風之人」的意思。

cAMP 是抗利尿激素（ADH）的主要訊息傳遞路徑。有一次我去聽科羅拉多大學醫學院的腎臟科主任 Robert Schrier 演講，他說大部分的低血鈉都跟 ADH 有關，例如：低血量（會刺激 ADH）、正常血量（SIADH）、高血量（心衰竭、肝硬化、腎病症候群都會因為有效血液容量下降而刺激 ADH），因此他預測有一天人們能用 ADH 受器抑制劑來治療大部分的低血鈉。

後來我回國以後，在 1990 年時知道有野心勃勃的國際「人類基因組計劃」（在 2010 年提前完成），在 1995 年時聽見 PKD1 基因已經被發現了，在 1996 年時聽見 PKD2 基因已經被發現了，當時我以為人類已經解決 ADPKD 的問題了。可惜的是其後數十年，許多在細胞培養和動物實驗上有效的治療在臨床試驗時都失敗了，例如：mTOR 抑制劑、somatostatin 類似物等。

多曩腎是最常見的遺傳性腎病（發生率 1/800），大約佔了洗腎人口的 3-5%。PKD1 基因（產物是 polycystin 1）功能下降佔 85%，大約在 55 歲洗腎；PKD2 基因（產物是 polycystin 2）功能下降佔 15%，大約在 65 歲洗腎。polycystins 與腎小管之管腔膜上初級纖毛的功能有關。

腎曩腫來自 2-5% 的腎小管，大部分是遠端腎元（尤其是集尿小管），少部分是近端腎小管。腎曩腫的管腔膜上有囊狀纖維化跨膜調節器（CFTR，囊狀纖維化的致病基因，由徐立之在 1989 年發現），受到 ADH 增加的 cAMP 刺激分泌氯，然後刺激鈉-鉀幫浦分泌鈉（正常腎小管的鈉-鉀幫浦是在基側膜，受到 ADH 的刺激而吸收鈉，然後次發性經由徬細胞路徑被動吸收氯）。

多曩腎的病人大部分都有肝曩腫。併發症是高血壓、曩腫感染、曩腫出血、血尿、泌尿道感染、腎臟痛、腎結石、顱內血管瘤（發生率 3-10%）等。診斷是用腎臟超音波、電腦斷層攝影、核磁共振攝影、基因診斷等。

傳統治療是用降血壓藥物、ACEI/ARB、喝水（能降低 ADH，如果 eGFR 大於 30 mL/min/1.73 m²，那麼目標是尿量每天 2-4 公升）、治療慢性腎臟病等。但是 Jared Grantham 的發現和 Robert Schrier 的努力後來卻促成了用 Tolvaptan （ADH V2 受器抑制劑）來治療低血鈉和 ADPKD 的突破性發展。

TEMPO（節奏）臨床試驗在 2012 年發現在早期（eGFR 大於 60 mL/min/1.73 m²）的病人，Tolvaptan 能在 3 年內降低腎曩腫增大的速度，也能降低腎功能惡化的速度。因此歐洲、加拿大、日本等國都准許它上市，但是由於有肝功能異常的副作用，以及因為其他的藥物副作用而停藥的人太多，美國仍不允許它上市。

REPRISE（重奏）在 2018 年發現在中期（eGFR 25-65 mL/min/1.73 m²）的病人，Tolvaptan 能在 1 年內降低腎功能惡化的速度（由 -3.6 改善至 -2.3 mL/min/1.73 m²），亦即預估大約能將病人進入 CKD 第五期（eGFR 15 mL/min/1.73 m²）的時間由 6.2 年延長至 9 年，這個成績並不輸給 ARB 延緩糖尿病腎病變病人進入洗腎的時間（2 年）。次群分析發現 Tolvaptan 在腎臟體積大於 1500 mL、年紀小於 55 歲者的效果比較好。因為本試驗有效而且肝功能異常的程度是輕微的，美國才在 2018 年核准它上市。

Tolvaptan 的副作用是多尿、夜尿、口渴、高血鈉（如果喝水少於每天 2-4 公升）、肝功能異常等。

Tolvaptan 在治療 ADPKD 的角色上仍然有一些問題沒有解決：哪一些病人需要治療（因為藥費昂貴：4500 元/天）？中期病人長期治療（一年以上）的效果如何？eGFR <25 mL/min/1.73 m²）的病人是否有效？是否能延緩病人進入洗腎（洗腎是臨床終點，eGFR 只是替代終點）？

電影「綠野仙蹤」描述在堪薩斯州大草原上，有一個名為桃樂絲的小女孩、一隻叫托托的狗，有一天她們被一陣龍捲風吹到奧茲國裡。一路上她們遇見了沒有頭腦的稻草人、沒有心的錫人、沒有勇氣的獅子。最後「魔法師」給了稻草人智慧，給了錫人一顆心，給了獅子勇氣，然後好巫婆送桃樂絲回家。「在那超越彩虹的遠處，有藍鳥在飛，而且所有你敢作的夢都能夠實現」。

感謝「堪薩斯州的醫生」，當年我在美國所作的夢已經實現了。

「比較好的另一半」

「清秀佳人」描述一個充滿想像力的孤兒-紅髮少女安妮被單親兄妹馬修和瑪莉拉收養的故事。她的好朋友黛安娜說：「妳是一個奇怪的女孩，但是我仍然喜歡妳」，她在第一天上學時，被一個英俊的男生吉伯特嘲笑是「紅蘿蔔」，從此以後她恨他入骨，即使他道歉也拒絕原諒他。經過許多年長大以後，他們才慢慢地變成相知的情侶。

「比較好的另一半」（「靈魂伴侶」）是指配偶或是知心的朋友。分子伴侣（chaperone，例如：熱休克蛋白）是一種協助細胞內分子組裝和協助蛋白質摺疊成正確三維結構的蛋白質。

我在當內科住院醫師時，有一次遇見一名少年有蛋白尿和慢性腎臟病，當時的總住院醫師看了腎臟切片的光學顯微鏡和免疫螢光之後，覺得不能診斷，便再看電子顯微鏡，結果發現腎絲球足細胞上有漩渦狀（「斑馬紋」）的構造，他在查書以後便診斷是「法布瑞氏症」，連主治醫師都嚇了一跳。

這是一種罕見（發生率是 1/50000）的性聯（X 染色體）顯性遺傳病，女性的症狀比較輕微。它是因為缺乏 A 型 α 半乳糖甘酶（GLA），導致醣脂質（醣神經胺醇脂《glycosphingolipid，例如：globotriaosylceramide，CD77）堆積在腎絲球足細胞、腎小管上皮細胞、心臟、神經、角膜、血管的溶小體儲積症。

症狀是從小就有並逐漸增加的皮膚血管角化瘤、無汗症、雷諾氏現象（天冷時肢端變紅紫變白）、肢端疼痛（容易誤診為風濕病、生長痛、心因性疼痛）、腹痛、蛋白尿、慢性腎臟病（平均在 30 歲洗腎）、高血壓、限制型心肌病（心臟肥大、收縮功能正常的心衰竭）、渦狀角膜濁斑、疲倦、眩暈、耳鳴、長不大、噁心、腹瀉、中風等。

診斷是家族病史、血清A 型 α 半乳糖甘酶活性、基因診斷、病理切片、尿液沈渣鏡檢（「桑椹體」《富含 globotriaosylceramide 的脫落的遠端腎小管細胞》、CD77 陽性、偏光顯微鏡看見「尿液裏的十字架」：「馬爾他十字」）等。

電影「愛的代價」描述ㄧ個父親（約翰·克勞利，創立了 Amicus Therapeutics）為了挽救罹患龐貝氏症（一種罕見且嚴重的遺傳性肝醣貯積病，病人會逐漸的肌肉無力及呼吸困難）兒子的生命而散盡家財，與前中央研究院生技研究所所長陳垣崇費盡心力，終於研發出酵素治療藥物的故事。約翰·克勞利的公司後來也製造了能穩定 GLA 的分子伴侣 migalastat，適用於 30-50% 出現特定基因突變的病人，效果與酶替代療法一樣（但是不能併用）。

法布瑞氏症需要終身治療，對藥廠而言是利多，對病人而言，卻是不幸。「愛的代價」是多少？酶替代療法（例如：granzyme）一年的價格是 470 萬新台幣，壞處是需要每二週靜脈注射一次，有 40% 的病人會出現 GLA 抗體導致效果下降。migalastat 一年的價格是 850 萬新台幣，好處是只需要每天口服。

罕見疾病的治療藥稱為「孤兒藥」：孤兒需要伴侣，就像「紅髮安妮」一樣。那麼分子伴侣 migalastat 會是 GLA「比較好的另一半」嗎？

「好牧場」的新月

1919 年的西班牙型流行性感冒造成全世界約 5 億人感染，美國田納西州納許維爾市范德比大學的病理學家 Goodpasture（「好牧場」）為一名死於流感的病人做屍體解剖，發現他有肺部出血和急性腎炎（「肺-腎症候群」），這就是自體免疫疾病「Goodpasture 症候群」。

本症是一種 anti-GBM（抗腎絲球基底膜抗體，對抗第四型膠原蛋白的 α3 鍊 NC1 區域）疾病：快速進行性腎絲球腎炎（RPGN）、anti-GBM 抗體陽性、肺出血。腎臟病理是半月體腎炎，就像是「好牧場的新月」一樣。血液有 anti-GBM 抗體，腎臟切片的免疫螢光有線狀沈積（與其他腎絲球腎炎的顆粒狀沈積不同）。大約 1/3 的病人有細胞核周圍抗嗜中性球細胞質抗體（ANCA），有時候會比 anti-GBM 抗體更早出現；有一些病人會合併有膜性腎病。致病機轉與抗體結合、補體、T 細胞等攻擊肺泡和腎絲球的基底膜有關。

Alport 症候群（遺傳性缺乏第四型膠原蛋白的 α3、α4、α5 鍊）的病人在腎臟移植後，有一些人會有 anti-GBM 抗體（因為病人原來的腎臟並沒有正常的 GBM 第四型膠原蛋白），但是只有少數人（3-5%，危險因素：20 歲以前洗腎、聽力喪失）會發生 anti-GBM 疾病。

anti-GBM 疾病病人的 40-60% 有肺-腎症候群，30-40％ 有單純腎臟病：血尿、蛋白尿、水腫、眼皮腫、亞急性（數週內惡化的）腎衰竭、高血壓等。少於 10％ 有單純肺病。肺部症狀一般比腎臟症狀更早發生，包括：咳血、胸痛、咳嗽、呼吸困難等。

以前罹患此症的病人就像是被判了死刑一樣，但是現在的治療已經讓病人的五年存活率大幅度地提高到 80% 了，但是仍然有大約 20% 的病人需要長期洗腎（預測因子是少尿、半月體的程度、需要急性洗腎等）。

臨床指引建議針對三種病人積極治療：肺出血（不管有無緊急洗腎）、不需緊急洗腎、ANCA 血管炎（不管有無緊急洗腎）。若無以上的條件，則可以嘗試 2-3 週的治療，但是效果很差。治療是類固醇、免疫抑制劑、血漿交換、血液透析、戒煙、預防肺囊蟲肺炎（trimethoprim-sulfamethoxazole）、預防口腔黴菌感染（nystatin）、預防消化性潰瘍（PPI）、預防骨質疏鬆（鈣片、維生素丁）等。

「噢！給我一個家，那裡有水牛漫步，那裡有鹿和羚羊玩耍，那裡很少有令人洩氣的話，天空不常是陰天」（「草原上的家」）。噢！給我一個「好牧場」，那裡的新月不是哭泣，而是微笑。

「英雄戰場」

當我們看見巨大的東西的時候，總是會肅然起敬，例如：中國的萬里長城、埃及的金字塔、印度的泰姬瑪哈陵、巴米揚的大佛、紐約的自由女神像等。

近端腎小管（PT，曲段 PCT《S1，S2》，直段 PST《S3》）是腎臟中體積最大的構造，就像巨人一樣，但是它在腎臟病中的角色卻被長期忽略，就像我們忽略了「房間裡的大象」一樣。

PT 吸收最多的腎絲球超過濾液（65%），而且是等張的吸收。腎小管細胞是極性細胞，管腔膜面對腎絲球超過濾液，底側膜面對旁腎小管微血管。 底側膜上有鈉鉀幫浦 ATP1A，把鈉打到細胞外，把鉀打到細胞內，產生能量，這是腎小管續發性主動運輸的主要能量來源。PT 的管腔膜有刷狀緣增加表面積，也有豐富的粒線體供應主動運輸。

鈉（65%）是由管腔膜上的鈉-氫交換器（NHE）和鈉依賴型葡萄糖共同運輸蛋白（SGLT）吸收，水（50%）是由水通道蛋白（AQP）經由滲透壓被動吸收。與鈉的吸收有關的是水、氯、鉀、鈣、尿素、重碳酸、葡萄糖、胺基酸等。例如：低血量時，PT 吸收鈉、尿素、重碳酸等都會增加，因此會增加尿素/肌酸酐的比值，也會造成氯-反應性代謝性鹼中毒。

磷是由 PCT 管腔膜上的鈉-磷共運器（NPT2、PiT）吸收 70%，副甲狀腺素（PTH ）、FGF23、高磷飲食會抑制磷的吸收。PT 製造並分泌銨（NH4⁺），在代謝性酸中毒時銨是最重要的代償（銨會大量增加），例外是嚴重慢性腎臟病（CKD）或是糖尿病酮酸中毒時，肌酸酐或是酮酸都能當成尿液緩衝劑。PT 也能分泌肌酸酐（被 cimetidine 抑制），因此肌酸酐廓清率會稍微高估腎絲球過濾率。

葡萄糖吸收 98%，其中 90% 由PCT 的 SGLT2 吸收，10% 由 PST 的 SGLT1 吸收。尿酸被 S1 吸收 99%，被 S2 分泌 50%，被 S3 吸收 40%，剩下 10% 從尿液排泄。PT 吸收 99% 的胺基酸，分泌及吸收有機陰、陽離子。

旁細胞路徑被動吸收 65% 的氯、鉀、鈣，吸收 50% 的尿素和 20% 的鎂。

重碳酸吸收 80%，NHE 每分泌一個氫，就會吸收一個重碳酸：分泌的氫和尿液緩衝劑（重碳酸、磷酸、銨）結合，在管腔膜上的碳酸脫水酶（CA）作用下立刻變成二氧化碳，被 PT 吸收，然後被細胞質的 CA 變成重碳酸而由底側膜吸收。利尿劑 acetazolamide 是 CA 抑制劑，但是它的利尿效果是弱的，因為後面的腎小管（一共能吸收 34%）會代償性增加吸收鈉。

影響 PT 的疾病有急性腎小管壞死（這是急性腎傷害最常見的原因，而 PT 則是最主要的病變處）、遺傳性腎性糖尿（缺乏 SGLT2）、近端腎小管性酸中毒（pRTA，遺傳性、後天性，少見，大部分合併有范康尼氏症候群。症狀跟使用 acetazolamide 是一樣的）、原發性副甲狀腺高能症、續發性副甲狀腺高能症、副甲狀腺低能症、假性副甲狀腺低能症、偽假性副甲狀腺低能症等。另外范康尼氏症候群的症狀是腎性糖尿、胺基酸尿、高尿鈣、pRTA、（低分子量）蛋白尿、多尿、低血量、低血鈉、低血鉀、低血磷、軟骨症等。

只要嚴格控制血糖（HbA1C 6.5-7%），所有的降血糖藥物都能預防糖尿病的小血管病變（神經、視網膜、腎臟）；但是在所有的降血糖藥物中，只有 SGLT2 抑制劑和 GLP1 刺激劑能預防糖尿病的大血管（心血管）病變和延長壽命。

傳統的觀念認為大部分的 CKD 都是腎絲球病變引起的，但是最近有人發現腎小管（尤其是 PT）間質病變比腎絲球病變更能預測 CKD 的預後。本來大家以為這是「雞生蛋、蛋生雞」的問題，應該永遠無法解決。但是最近有研究發現單純傷害 PT 也能誘發 CKD，而 SGLT2 抑制劑的臨床試驗結果更證明 PT 是糖尿病腎病變的主要原因之一。

人類需要巨人：希臘神話中的巨人阿特拉斯因為戰敗被宙斯懲罰用雙肩支撐著天，普羅米修斯幫人類從奧林帕斯偷取了火，而腎臟也需要巨大的 PT。那麽腎小管間質是否和腎絲球一樣重要呢？這個問題只有臨床試驗能解答：「在結果出來之前，誰都無法知道它的對錯」（「進擊的巨人」）。

對於電影「KANO」中的嘉農棒球隊高中球員來說，日本的甲子園球場就像巨人一樣。劇中有一名穿著「吊嘎」的赤腳初中生吳波，他一直纏著近藤教練說要加入棒球隊，後來他從嘉農畢業後，加入日本的巨人隊，因為擅長盜壘和優異的二刀流功力，被稱為「人間機關車」，後來進入日本的「棒球名人堂」。

札幌商業野球隊的投手錠者博美被嘉農打敗之後，被他們的奮戰精神感動到說：「英雄戰場，天下嘉農！」。日本作家菊池寬在觀看過嘉農的比賽之後說：「一球入魂！我現在已經完全是嘉農的袒護者了，日本人、漢人、原住民雖是不同人種，但是為了同一個目標而努力的樣貌令我動容」。

在 CKD 的英雄戰場上，腎絲球、腎小管、腎間質細胞雖是不同細胞，但是為了同一個目標而努力的樣貌令我動容。

「遙遠的地方」

電影「青青河畔草（鴿子飛處）」描述兩個孤兒被叔父虐待，便逃離英國要去找愛爾蘭的祖母，結果被叔父和警察追捕，一路上他們遇見了一個流浪的吉卜賽女郎好心收留，她用吉他深情地唱出「遙遠的地方」：「我看著雲朵緩緩飄過、鳥兒緩緩飛過，夢想著那遙遠的地方」。

每次當我問學生：「近端腎小管（PT）跟遠端腎小管（DCT）相比，哪一個比較靠近腎絲球？」的時候，幾乎每一個人都回答是 PT，其實真正的答案是 DCT。

PT 曲段在腎皮質，PT 直段在髓質進入亨利氏環，在髓質深部繞了一圈再上升到腎皮質，經過緻密斑（緊貼著腎絲球，與入球及出球小動脈共同形成「鄰腎小球器」，會分泌腎素），之後變成了 DCT，前半段是 DCT1，後半段是 DCT2，都在腎皮質。

DCT 經由鈉-氯共運器 NCC 吸收鈉和氯（佔腎絲球超過濾液的 5-10%），也經由鈉-氫交換器 NHE 吸收鈉並分泌酸。DCT 經由 TrpM6 吸收鎂。DCT 的基側膜上有表皮生長因子受器（EGFR），能促進 TrpM6 吸收鎂，因此 EGFR 抑制劑會造成低血鎂。在 PTH、維生素丁和其他因素的刺激下，DCT2 經由 TrpV5 及 calbindin 28K 吸收鈣。

DCT1 不能吸水（因此尿液稀釋），若有 ADH，則 DCT2 能吸水。DCT2 和集尿小管（CD） 都有主細胞（有 ADH 受器、醛固酮受器 MR、 ENaC）和閏細胞，二者合稱為「醛固酮敏感性遠端腎元（ASDN）」。在醛固酮刺激下，DCT2 經由 ENaC 吸收鈉，並經由 ROMK 分泌鉀。

抑制 NCC 的 thiazides 是最常用的利尿劑之一，它比 loop 利尿劑更容易造成低血鈉（因為它只抑制尿液的稀釋，但是 loop 利尿劑同時抑制尿液的濃縮和稀釋）。

第四型 RTA 是低醛固酮症或是 ASDN 對醛固酮有阻抗性。Liddle 症候群是 ASDN 遺傳性活化 ENaC，表面上礦物皮質素增多症是 ASDN  上的 MR 被 cortisol （因為缺乏 11 βHSD2 《遺傳性或是吃甘草》而不能被代謝成不能結合到 MR 的 cortisone）活化，第一型假性低醛固酮症是 ASDN 遺傳性缺乏 MR 或是 ENaC，第二型假性低醛固酮症（Gordon 症候群）是 ASDN 遺傳性 WNK/KLHL3/CUL3 不活化。

Gitelman 症候群是遺傳性缺乏 NCC，症狀類似 thiazides 的效果，有鹽分流失、低血鉀、代謝性鹼中毒、低血鎂、低尿鈣等。它與 Bartter 症候群的區別是年齡較大（年輕人或成人）、低血量較不明顯、低尿鈣、比較容易低血鎂。要注意的是遺傳性「遠端腎小管性酸血症」是 CD 的疾病，與 DCT 無關，雖然它的名字有「遠端腎小管」。

此外 ASDN 也是疾病的好發處：原發性醛固酮增多症是續發性高血壓常見的原因、續發性醛固酮增多症是水腫（心衰竭、肝硬化、腎病症候群）的併發症。

歐洲人稱東亞為「遠東」，例如：「黑鬚番」加拿大牧師馬偕的回憶錄「台灣遙寄」說：「那遙遠的福爾摩沙，是我堅心摯愛的所在。 在那裡，我曾度過最精華的歲月；在那裡，是我生活關注的中心。望著島上巍峨的高峰、深峻的山谷及海邊的波濤，令我心曠神怡。這二十三年來，我也喜愛島上的住民：那些深皮膚色的漢人、平埔蕃及原住民。為了服事那裡的人，即使賠上生命千百次，我也甘心樂意」，想不到遙遠的福爾摩沙變成了馬偕心中最近的地方。

「名字是什麼意思？玫瑰花如果不叫玫瑰，她還是一樣的香」(莎士比亞)：只要你有心，那麼「遠端腎小管」就不是一個「遙遠的地方」。