「人間四月天」

「每一個人，都在等一個人」（「等ㄧ個人咖啡」）。有一些等待是沒有意義的，例如：「等待果陀」；有一些等待是有意義的，例如：IgA 腎炎的治療。

IgA 腎炎是世界上最常見的腎絲球腎炎（尤其是東亞的人），它的臨床指引推薦用 ACEI/ARB、降血壓藥物（目標是 130/80 mmHg）治療，不建議用扁桃腺切除手術治療（只有日本在用，而且都是小規模的臨床試驗）。至於魚油、維生素丁、類固醇/免疫抑制劑等是否有效則仍不確定。

用類固醇/免疫抑制劑治療的理由是 IgA 腎炎是由抗原-抗體（由 B 細胞變成的漿細胞產生的 IgA1）形成的免疫複合體刺激補體以及細胞激素造成的。

可惜的是 2015 年的 STOP-IgAN 以及 2017 年的 TESTING 臨床試驗發現類固醇或是免疫抑制劑可能有效，但是有嚴重的副作用。2017 年的 NEFIGAN 第二期臨床試驗發現局部作用在迴腸和盲腸的 budesonide 可能有效，目前第三期臨床試驗仍繼續進行中。

2017 年的臨床試驗發現 rituximab（抑制 B 細胞的單株抗體）是無效的。2017 年的 BRIGHT-SC（光明）第二期臨床試驗發現 blisibimod（抑制 BAFF 的抗體）可能是有效的，目前第三期臨床試驗仍繼續進行中。目前正在進行中的其他臨床試驗包括：atacicept（經由抑制 BAFF/APRIL 來抑制 B 細胞的融合蛋白質）、ACTH（促腎上腺皮質素）等。

免疫球蛋白的類型轉換可以使 B 細胞產生的抗體由 IgM（急性）變成 IgG（慢性），或是由 IgG 變成 IgA（黏膜免疫），其中 APRIL（四月天）與 BAFF (B 細胞活化因子）都與 B 細胞的生長以及 IgG 變成 IgA 有關。

「我說你是人間的四月天， 笑響點亮了四面風，清靈在春的光艷中交舞著變」（林徽音）。「人間四月天」描述徐志摩一生中的三個女人：元配張幼儀、靈魂伴侶林徽音、第二任妻子陸小曼。「光明」臨床試驗的成功預示著 APRIL 抑制劑或許也能成功（「許我一個未來吧！」）。雖然等待臨床試驗的結果很長也很苦（「空等的滋味我知道」），但是它值得我們等待。

那麼 APRIL 是否是 IgA 腎炎治療的一個好標靶呢？「答案很長，我準備用一生的時間來回答」（「人間四月天」）。

「奧德賽的結局」

膽固醇、三酸甘油脂（TG）和魚油在心血管疾病（CVD）這個戰場的故事就像荷馬的史詩「奧德賽」一樣地精彩。

「低密度膽固醇（LDL-C）假說」認為 statin 純粹是經由降低 LDL-C 來改善 CVD；「statin 假說」認為 statin 是經由 statin 本身（與 LDL-C 無關的）的多元效果來改善 CVD，因為一直到 2017 年以前，所有非 statin 的降膽固醇藥物都失敗了，而所有降 TG 的藥物（fibrate、niacin）也都不能加強 statin 對於 CVD 的效果。

臨床試驗的二次分析發現 LDL-C 愈低愈能預防 CVD，但是 2013 年以前沒有任何臨床試驗設定 LDL-C 的治療目標，因此 2013 年美國心臟學會的治療指引取消了 LDL-C 的治療目標（70 mg/dL），並且認為 TG 是不重要的，但是這個觀點引起了很大的爭議。

針對急性冠心症（ACS）的病人，2015 年的 IMPROVE-IT（改善）臨床試驗發現 statin + ezetimibe 比單用 statin 更能降低主要 CVD（MACE，相對風險 0.936），二次分析則發現 LDL-C 愈低愈能預防 CVD。

針對穩定冠心症（CAD）的病人，2017 年的 FOURIER 臨床試驗發現 statin + PCSK9 抑制劑比單用 statin 更能降低 MACE（相對風險 0.85），二次分析則發現 LDL-C 愈低愈能預防 CVD。

針對 ACS 的病人，2018 年的 ODYSSEY Outcomes（奧德賽的結局）臨床試驗發現用 statin + PCSK9 抑制劑（LDL-C 的目標是 25-50 mg/dL）比單用 statin 更能降低 MACE（相對風險 0.85）及死亡率，這是世界上第一個直接證明 LDL-C 愈低愈能預防 CVD 的臨床試驗。以上這些試驗證明了「LDL-C 假說」是正確的。

已知 statin 能降低 25-35% 的 MACE，但是仍然有 65-75% 的殘餘風險。statin + PCSK9 抑制劑或是 statin + PCSK9 抑制劑則能降低 36-45% 的 MACE，但是仍然有 55-64% 的殘餘風險。

住在北極的愛斯基摩人很少有 CVD，因爲寒帶的深海魚油富含能抗發炎的 ω-3 多元不飽和脂肪酸（EPA、DHA）能降低血液的 TG，但是 DHA 會同時增加 LDL-C。

有一些小規模的臨床試驗發現魚油能預防 CVD，但是 2018 年的統合分析發現魚油（大部分是 EPA + DHA 1-4 g/d）預防或治療 CVD 是無效的。針對糖尿病且沒有 CVD（CVD 危險因素可有可無，statin 可用可不用）的病人（12% 的人 eGFR = 30-60），2018 年 ASCEND（N = 15480）臨床試驗發現用魚油（EPA + DHA） 1 g/d 初級預防 MACE 是無效的。針對沒有 CVD 的一般人（男性 ≥ 50 歲、女性 ≥ 55 歲）， VITAL 臨床試驗（N = 25871）發現用魚油（EPA + DHA） 1 g/d 初級預防 MACE 是無效的。

EPA（1 g/capsule）已經在美國獲准用於治療 TG ≥ 500 mg/dL 的病人。針對糖尿病且有一個 CVD 危險因素（男性 ≥ 55 歲/女性 ≥ 65 歲、抽煙、高血壓、HDL-C < 40 mg/dL《男性》或是 < 50 mg/dL《女性》、hsCRP > 0.3 mg/dL、Ccr 30-60 mL/min、視網膜病變、白蛋白尿、ABI < 0.9）的病人（初級預防，佔 30%）或是已經有 CVD 的病人（次級預防，佔 70%），而且正在使用 statin、LDL-C 40-100 mg/dL、TG 150-500 mg/dL，2018 年大規模的 REDUCE-IT 臨床試驗發現魚油（EPA）4 g/d 比單用 statin 更能降低 25% 的 MACE，亦即 EPA + statin 降低 MACE 的效果比 statin + PCSK9 抑制劑或是 statin + ezetimibe 都更好。

ASCEND 和 REDUCE-IT 會有不同結果的原因之一是因為後者 CVD 的風險比較高。亦即在預防 CVD 上面，魚油（尤其是 EPA）對次級預防和高風險的糖尿病人是有效的。但是對下列的人是無效的：非糖尿病的人、低風險的糖尿病人。要注意的是大部分的魚油是由鱈魚肝或鯊魚肝提煉而成，因此比較容易有污染的問題。

「美人魚」（安徒生童話）說人魚在滿 15 歲時都會被允許浮上海面去看一看陸地上的世界。ASCEND（上升）的結果讓世人誤解了魚油，就像王子不懂浮上海面的「美人魚」的心一樣：「每走一步路，她嬌弱的雙腳就像是一把刀正在把她的尾巴割開一樣，但是她感覺不到疼痛，因為她的心更痛：王子並不知道她是為了他才離開甜蜜的家。而且美人魚沒有眼淚，因此她只能感到更加痛苦」。REDUCE-IT（減少）的結果則證明了魚油仍是有用的，就像從泡沫變成空氣的「美人魚」的眼淚減少了她的痛苦一樣。

這種敗而不餒的精神就像奧德賽一樣：奧德賽在十年特洛依戰爭打贏後，在海上漂泊了十年，歷盡艱辛才回到了故鄉，最後他殺死了搶妻的人，並與妻子重新團聚。

這一趟魚油驚奇的旅程就像「奧德賽的結局」一樣。

「有點黏、又不會太黏」

美國 3M 公司的史賓塞·席佛在 1973 年發明了一種失敗的「強力黏膠」：有點黏、又不會太黏的黏膠，但是他並不知道有什麼用途。另一位工程師亞瑟·傅萊在隔年靈機一動將黏膠與紙條結合，這一種「便利貼」於 1980 年問世，立刻引起全世界的轟動。

我在當內科住院醫師的時候，教科書和主治醫師都會教我們用利尿劑/mannitol 來預防或治療急性腎傷害（AKI）。

當時用的是大量的利尿劑（furosemide）分次靜脈注射（20-100 mg/次，兩次之間至少要間隔 2 小時，每次可以增加 1 mg/kg 的劑量，最多 400-600 mg/天），目標是要維持尿量大於 0.5 mL/kg/h，讓病人「不濕」，而不是「乾」（治療後血清肌酸酐明顯地增加）。至於體重下降的目標大約是每天 1-2 公斤（依據乾燥體重而定）。

利尿劑阻抗性的病人可以合併使用其他的利尿劑（thiazide、acetazolamide、aldosterone 受器抑制劑）、合併使用白蛋白靜脈輸注（適應症：肝硬化、急性肺損傷、嚴重呼吸衰竭、血漿交換術、兒童的腎病症候群）、低鹽飲食、臥床休息、避免 NSAID 等。甚至有人用持續性靜脈輸注（furosemide 5-20 mg/h）或是用洗腎機進行單純超過濾（尤其是針對嚴重急性心衰竭的病人），但是統合分析發現這些方法都沒有比利尿劑分次靜脈注射更有效。

後來醫界發現愈來愈多（大約一半）AKI 的病人是非少尿（> 400 mL/天，例如：腎毒性藥物）的，這一些病人並不需要使用利尿劑。只有一半的病人是少尿（< 400 mL/天）的，另外有極少數的病人是無尿（< 50-100 mL/天：泌尿道完全阻塞、快速進行性腎絲球腎炎、兩側腎皮質壞死）的。

最近的統合分析發現利尿劑/mannitol 並不能預防 AKI，而利尿劑只能用來治療少尿性 AKI 造成的體液過量。

回想我在行醫使用利尿劑的過程中，剛開始是遵從教科書和主治醫師的指示，後來是依據逐漸累積的經驗、醫界的共識、臨床試驗和統合分析。雖然「有的東西不過很久，是不可能理解的。...大多時候，我們不得不在尚未清楚的情況下選擇行動，因而感到迷惘和困惑」（村上春樹），因為「不管醫學多麼發達，還是比不上人體的奧秘呀！」（「怪醫黑傑克」）。

這一種情形就像「欲把西湖比西子，淡妝濃抹總相宜」（蘇軾）、「東家之子，增之一分則太長，減之一分則太短；著粉則太白，施朱則太赤」（宋玉）一樣。

台灣早期的米以大包裝為主，沒有品牌，頂多會分在來米、蓬萊米、糯米等，因此賣不了好價錢。聯米企業於 1991 年成立產銷班，請農民契作種植了日本頂級的越光米（「中興米」），並請張小燕拍攝了一個「有點黏、又不會太黏」的廣告，立刻引起全台灣瘋狂的搶購。

那麼使用利尿劑的秘訣是什麼呢？「有點濕、又不會太濕」。

「老骨頭」醫官

多巴胺是瑞典的阿爾維德·卡爾森發現的，他因此獲得 2000 年的諾貝爾生理醫學獎。L-多巴是治療帕金森氏症的藥物。

主演「回到未來」的米高·福克斯在演完之後不久就罹患了帕金森氏症，其症狀是顫抖、肢體僵硬、運動功能減退、步態異常，有些人會併發焦慮、憂鬱、失智等。

我在當內科住院醫師的時候，每當遇見敗血症、低血壓、休克的病人時，主治醫師都會教我們用靜脈輸注低劑量（「腎臟劑量」）的多巴胺（1-3 µg/kg/min）來預防或治療急性腎傷害（AKI），因為它能能利尿、利鈉、增加腎絲球過濾率。

但是 2000 年的 ANZICS 臨床試驗以及 2001 年的統合分析發發現低劑量多巴胺並不能預防或是改善 AKI。在急性心衰竭的病人，2013 年的 ROSE-AHF（玫瑰）臨床試驗也發現低劑量多巴胺並不能改善心、腎功能。

2010 年的 SOAP II（肥皂）臨床試驗發現在（敗血性、缺血性、心因性）休克的病人，（低及中高劑量的）多巴胺比正腎上腺素有更多的副作用（例如：心律不整）。在敗血性或是心因性休克的病人，統合分析發現正腎上腺素/levosimendan 比多巴胺更有效；在敗血性休克的病人，dobutamine 則比多巴胺更有效。

在「星艦迷航記」中，23 世紀的艦長寇克象徵著「極端的感性與直覺」，科學官史巴克代表的是「極端的邏輯與科學」，「老骨頭」醫官麥考伊則是「一位性格鮮明的醫官，實際上是一位非常人性的科學家」，他是團結三人的黏合劑。

當寇克艦長是美國卡內基梅隆大學的蘭迪·鮑許教授的兒時夢想。他在罹患胰臟癌後，在「人生最後一堂課」中說：「我們今天不討論比達成兒時夢想更重要的事」，並秀出ㄧ張飾演寇克艦長的威廉·薛特納送給他的題詞：「我不相信有任何不能贏的戰役」。

「宇宙，人類的終極邊疆。這裡敘述的是星艦企業號的旅程。它的任務是為了要繼續探索這全然未知的新世界，勇敢地航向前人所未至的領域」（「星艦迷航記」）：健康，醫生和病人的終極邊疆。這裡敘述的是醫生的旅程。腎臟科醫師的任務之一是為了要繼續探索這全然未知的新世界：AKI 。

有一次寇克他們穿越時空來到 20 世紀後期舊金山的一家醫院，醫官問一位老婦人生什麼病，她說：「腎臟病，洗腎」，醫官說了「這是一個多麼黑暗的時代！」之後便給她吃了一顆藥，她就不必洗腎了。如果我們回到過去，會帶著「玫瑰」和「肥皂」，告訴那些醫生說「不要再用多巴胺預防 AKI 了！」。

那麼未來的「老骨頭」醫官會帶著什麼禮物給我們呢？

「奧卡姆剃刀」

每次當我上課講到血管炎時，它多采多姿的症狀都會密密麻麻地佔滿了整張幻燈片，唸也唸不完，這時候我就會請同學們用「奧卡姆剃刀」來清理思緒。

「奧卡姆剃刀」說如果對於某ㄧ種現象有許多不同的假說，那麼我們應該要採用最簡單的假說。使用「奧卡姆剃刀」的大前提是這些競爭的假說具有類似的或然率，例如：福爾摩斯說:「當你把所有可能的原因都排除以後，剩下的無論如何不可能都是可能的」。「奧卡姆剃刀」讓這個世界變得更簡單，就像理髮師的剃刀讓頭髮和鬍鬚變得更乾淨一樣（據說古代歐洲的外科醫師是由理髮師兼任的）。

歌劇「塞維亞的理髮師」描述瀟灑多情的阿馬維瓦伯爵追求嬌俏淑女蘿吉娜的故事，他們受到監護人巴托洛醫生的百般阻撓，最後在足智多謀的理髮師費加洛幫助下，有情人終成眷屬。

血管炎的症狀千變萬化，因為它會影響所有的血管。它的全身性症狀有發燒、夜間盜汗、體重減輕、虛弱，皮膚有紫斑性丘疹、網狀青斑、潰瘍、光敏感、掉髮，神經有多發性單神經炎、頭痛、中風，心血管有高血壓、動脈栓塞（中風、冠心症、雷諾氏現象、間歇性跛行、肢體疼痛、腸缺血、肝梗塞、脾梗塞）、靜脈栓塞（比較少見），胸部有呼吸困難、氣喘、咳血（「肺腎症候群」）、肺浸潤、肺空洞、肋膜炎，胃腸有腹痛、腹瀉、胃腸出血、胃腸潰瘍、胃腸穿孔，骨骼肌肉有關節痛、肌肉痛，五官有鼻塞、鼻竇炎、流鼻血、聽力下降、耳鳴、口腔潰瘍、下巴咀嚼疼痛、虹彩炎、視力下降，其他有流產等。

腎臟的表現（主要是微血管血管炎所致）有血尿（紅血球圓柱體）、（輕/中度）蛋白尿、少尿、腎絲球腎炎（急性腎炎、快速進行性腎炎）、腎功能下降、腎梗塞、血栓性微血管病（續發於嗜中性白血球細胞質抗體《ANCA》相關的血管炎 AAV）等。

檢驗有貧血、血小板增加、發炎（白血球增加、ESR、CRP 上升）、嗜伊紅球增加、IgE 增加、CPK 上升、免疫學（自體抗體、IgG、IgA、IgM）異常等。檢查有 NCV、EMG，血管攝影（血管栓塞）、組織切片（皮膚、肌肉、顳動脈、鼻腔、肺臟、腎臟、腓腸神經、睪丸）等。為了鑑別診斷必須要做血液培養、病毒血清學、心臟超音波等。原發性血管炎的血清補體是正常的（除了冷凝球蛋白血症的血清補體下降以外）。

血管炎會影響大、中、小型的血管，包括動脈、靜脈（罕見）、微血管。其致病機轉是抗體與抗原所形成的免疫複合體或是抗體本身誘發炎症（顆粒性白血球、淋巴球、巨噬細胞）而傷害、阻塞了血管。

原發性血管炎包括：大型動脈有顳動脈（巨細胞）炎、高安氏動脈炎，中型動脈有多發性結節性動脈炎、川崎氏症，腎動脈、腸系動脈的發炎阻塞，微血管有 AAV、冷凝球蛋白血症、過敏性紫斑（主要是兒童，腎臟的表現是 IgA 腎炎），大、小血管有貝塞特氏症，單一器官有原發性中樞神經系统血管炎。其中以微血管血管炎最常見。

續發性血管炎包括：系統性紅斑性狼瘡（SLE）、類風濕性關節炎、粥狀栓塞性腎疾病、抗磷脂症候群、高血液黏度（紅血球過多、血小板過多、巨球蛋白血症）、DIC、乾燥症、發炎性腸炎、類肉瘤病、感染（細菌性心內膜炎、結核病、B/C 型肝炎、HIV、梅毒）、藥物、癌症等。

原發性血管炎的自然病程（預後）是五年存活率只有 10%，但是治療能大幅度地增加存活率。治療是用類固醇、免疫抑制劑、血漿置換等。

血管炎是一種「既少見又常見」的自體免疫疾病：一般人少見、醫學中心常見。它是一個「偉大的模仿家」，需要我們用「奧卡姆剃刀」來一一排除其他的類似疾病（鑑別診斷）：感染（常見）、癌症（常見）、結締組織疾病（雖然少見，但是比血管炎更常見）。事實上當一個病人的症候是系統性、無法解釋，有發炎、皮膚紫斑的時候，血管炎永遠要列入鑑別診斷。

「我來了，快給全城最忙碌的人讓路。ㄧ大早我就去給人理髮，...梳子、剃刀、髪針和小剪刀都放在旁邊」（「塞維亞的理髮師」）。

每一個醫生都應該要準備一把「奧卡姆剃刀」放在旁邊。

普羅米修斯的火

據說希臘神話中的巨人普羅米修斯（意思是「先見之明」）從仙界偷了火給人類，從此地上就有了光明。

嚴重慢性腎臟病（CKD）或是洗腎的病人是冠心症、血管栓塞、出血的高風險族群，而且這些病人最常見的死因是心血管疾病（CVD），尤其是冠心症，它真的會傷人的心。

偏偏大部分抗血栓藥物治療的臨床試驗都排除了這一些病人，因此針對他們的治療指引都只是專家的意見，而照顧這些「傷心人」的醫生就像是在黑暗中帶著勇氣摸索前進一樣。

急性冠心症（ACS：不穩定型心絞痛、急性心肌梗塞《AMI》）時要先用肝素治療，在再灌注治療（經皮冠狀動脈介入性治療 PCI ± 支架或是冠狀動脈繞道手術 CABG）之後再使用雙聯抗血小板藥物治療（DAPT：aspirin 加上 clopidogrel 或是新型抗血小板藥《ticagrelor，prasugrel》）。

在 ACS 的 PCI 之後，針對 CVD 的預防，臨床試驗的統合分析發現 ticagrelor 跟 prasugrel 的效果一樣、prasugrel 比 clopidogrel 更能預防 CVD 而且具有一樣的出血風險。

CKD 的病人對於 aspirin 和 clopidogrel 都有抵抗性（效果不好），因此大家對於新型抗血小板藥的效果是否比 clopidogrel 更好很有興趣。例如：PROMETHEUS（普羅米修斯）觀察性研究發現不管有無 CKD，prasugrel 跟 clopidogrel 的效果都一樣。其他的觀察性研究則發現在沒有 CKD 的病人，新型的抗血小板藥比 clopidogrel 的效果更好；但是在 CKD 的病人，新型的抗血小板藥跟 clopidogrel 的效果一樣。可惜的是至今仍無針對這個問題的臨床試驗。

DAPT 分數 (年紀、糖尿病、抽煙、曾有心衰竭/LVEF < 30%、曾有 MI/PCI、現有 MI、支架直徑 < 3 mm、塗藥支架）大於 2 分代表高的血栓風險，因此 DAPT 的時間是大於 12 個月，但是這個分數是從 CKD 盛行率只有 4.2% 的病人得到的。PRECISE-DAPT 分數 (年紀、Ccr、Hb、WBC、曾有自發性出血）大於 25 分代表高的出血風險，因此 DAPT 的時間是 6 個月，但是這個分數是從 eGFR 大於 60 mL/min/1.73 m ² 的病人得到的。

至今仍無針對 CKD 病人使用 DAPT 血栓或是出血風險的臨床試驗。目前的專家意見是 CKD 3-4 的病人血栓大於出血的風險，CKD 5-5d 的病人出血大於血栓的風險。

觀察性研究發現冠心症病人使用 DAPT（aspirin + clopidogrel）併用 PPI 會減少胃腸出血，卻會增加主要心血管疾病。但是長期使用 PPI（尤其是老人）可能會造成肺炎、急性腎間質腎炎、慢性腎間質腎炎、急性腎傷害、CKD、低血鎂、低血鈉、低血鉀。而且 omeprazole （losec）或 esomeprazole（nexium）會降低 clopidogrel 的作用。

有一些 ACS 的病人是靜脈血栓（深部靜脈、肺動脈、腎靜脈血栓）的高危險族群，也有一些人有心房顫動合併 CHA2DS2-VASc 分數 ≥ 2（男性）或是 ≥ 3（女性）。這一些病人必須要用雙聯抗血栓藥物（DAT：aspirin + 口服抗凝血劑 OAC）或是三聯抗血栓藥物（DAPT + OAC）來預防及治療靜脈血栓或是心房顫動造成的腦動脈血栓（中風），一年之後則只使用 OAC。抗凝血劑包括肝素、低分子量肝素、OAC（維生素 K 拮抗劑《VKA》、新型口服抗凝血劑《NOAC》）。

臨床試驗發現 aspirin + VKA 並沒有比單純使用 aspirin 更能預防 CVD，甚至會增加主要出血。針對穩定型冠心症的病人，臨床試驗發現 DAT（aspirin + NOAC）比單純使用 aspirin 更能預防 CVD，雖然會增加主要出血。在第五期 CKD 或是洗腎的病人，觀察性研究發現 apixaban 比 coumadin 更不會造成出血；針對這個問題，目前有一個臨床試驗正在進行中。

至今所有的臨床試驗都排除了嚴重 CKD（eGFR < 15-30）或是洗腎的病人（在內科的次分科裏面，腎臟科是臨床試驗數目最少的科別）。因此這些病人的 CAD 到底要如何使用抗血小板藥物和抗凝固劑仍然是一個爭論不修的問題（能用的藥物是抗血小板藥物、肝素、VKA、apixaban，不能用的藥物是低分子量肝素、其他的 NOAC）。

臨床試驗是實證醫學中最高等級的證據，它就像火一樣照亮了醫療決策的道路：「ㄧ根蠟燭能違抗黑暗，也能定義黑暗」（「安妮的日記」）、「即使在最黑暗的時刻，也能找到幸福，只要你記得開燈」（「哈利波特─阿茲卡班的逃犯」）、「我們不是要詛咒黑暗，而是要點亮燭光，...世界正在改變，古老的世紀正在終止」（甘迺迪在 1960 年接受民主黨總統競選提名時的演說）。

那麼普羅米修斯能是否能再盜一次神火給這一些「傷心人」呢？「只要你有勇氣，任何事情都是可能的」（「哈利波特－混血王子的背叛」）。

「一點點鄉村樂，一點點搖滾樂」

有一名病人因為嚴重嘔吐及起立性頭暈而入院，血鈉 136 mEq/L，血鉀 3.6 mEq/L，檢驗有代謝性鹼中毒，尿鈉 25 mEq/L，尿氯 11 mEq/L，住院醫師覺得很困惑。

他說：「教科書說血鈉小於 135 mEq/L 稱為低血鈉，血鉀小於 3.5 mEq/L 稱為低血鉀，尿氯小於 10 mEq/L 代表生理鹽水治療有效，那麼這位病人是否有低血鈉、低血鉀，以及生理鹽水治療是否有效呢？」我說：「如果是考試，那麼答案全部是否定的；如果是病人，那麼答案全部是肯定的。教科書沒有錯，病人更不可能錯，錯的是你的推理」。

邏輯教我們凡事只有兩種可能性：是與非、黑與白，以及「斯斯有兩種」（廣告）。教科書是黑白（明確）的，現實世界卻是彩色（模糊、或然率）的：很熱、有一點熱；很冷、有一點冷。血鈉 136 mEq/L 跟 134 mEq/L、血鉀 3.6 mEq/L 跟 3.4 mEq/L、尿氯 11 mEq/L 跟 9 mEq/L 的相差其實是在檢驗的誤差範圍內。

美國的拉特飛‧扎德於 1965 年創立了「模糊理論」（他說：「我的水晶球是模糊的」），如今應用在傻瓜相機的自動對焦裝置、洗衣機的流水量控制器、冷氣機的溫度調節、地下鐵的全自動駕駛系統、氣象預報、客戶喜好的預測、垃圾電子郵件的篩選、人工智慧、醫學診斷等領域。難怪（與牛頓同時發明微積分的）萊布尼茨說：「大自然不喜歡跳躍」。

代謝性鹼中毒時，血液重碳酸增加，超過腎小管（近端吸收 85%，亨利氏環粗上行支吸收 10%，集尿小管吸收 4%）的吸收能力，腎小管管腔中的重碳酸（帶負電）抑制了鈉（帶正電）的吸收，但是尿氯（帶負電）不受影響，因此低血量只能用尿氯評估。尿氯小於 10-25 mEq/L 代表生理鹽水治療有效，尿氯大於 25-40 mEq/L 代表無效。

在其他的情形下，尿鈉 < 10-25 mEq/L 代表有效血液容量（動脈血液容量）不足。例外：利尿劑、極度低鹽（每天小於 1-2 公克）飲食、腎臟病（急性腎絲球腎炎、急性腎間質腎炎、嚴重慢性腎臟病、兩側腎動脈狹窄）、敗血症、泌尿道阻塞、肌紅素尿、血紅素尿、藥物（X 光對比劑、 CNI）、移植腎的急性排斥。

「我帶有一些鄉村音樂的氣習，而我有一點點的搖滾味，我不知道這樣是好還是不好，但我知道我很喜歡這樣」（奧斯蒙兄妹：「一點點鄉村樂，一點點搖滾樂」）。

「南朝四百八十寺，多少樓台煙雨中」（杜牧）和「霧來了，踏著小貓的碎步。他弓起腰蹲著，靜靜地俯視海灣和城市，又往前方飄遠」（美國詩人卡爾·桑德堡的詩，馮至譯）令人想起美麗的風景，因為模糊是美麗的。

醫學診斷是模糊的，就像是戴著面紗的阿拉伯女人和白居易「琵琶行」中「猶抱琵琶半遮面」的歌女一樣。

低血量的評估

身體總水量大約佔體重的 60%（比較多的是小孩子、男人、瘦子），其中 40% 是細胞內液，20% 是細胞外液。細胞外液中的血漿佔血液容量的 55%，佔體重的 1/12。低血量是血液容量以及細胞外液量不足，亦即身體總鈉量不足；脫水是身體總水量不足。

血鈉濃度是身體總鈉（加鉀）量除以身體總水量，因此只有當這個比率改變時，才會造成血鈉的異常。低血鈉時細胞內液比例上升、細胞外液比例下降，高血鈉時細胞外液比例上升、細胞內液比例下降。高血鈉很少見，因為口渴喝水會改善高血鈉，因此高血鈉只會出現在無法說口渴的病人，例如：嬰幼兒、意識障礙。

有效血液容量就是動脈血液容量，有效血液容量不足可能是絕對血量不足（無水腫）、相對性血量不足（有水腫：心衰竭、肝硬化、腎病症候群）。

輕度（3-5% 流失）、中度（6-9% 流失）、重度（> 10% 流失），老人的症狀/症候比較不明顯。

尿鈉/氯 < 10-25 mEq/L 是一個有效血液容量不足的客觀證據。例外：利尿劑、極度低鹽飲食、腎臟病（急性腎絲球腎炎、急性腎間質腎炎、嚴重慢性腎臟病、兩側腎動脈狹窄）、敗血症、泌尿道阻塞、肌紅素尿、血紅素尿、藥物（X 光對比劑、 CNI）、移植腎的急性排斥。

體液流失：胃腸（嘔吐、腹瀉、流血、引流或瘻管）、腎臟（利尿劑、鹽流失型腎病、腎上腺皮質機能低下）、皮膚（流汗、燒/燙傷、皮膚病）、第三空間（不與其他的細胞外液溝通：胃腸阻塞、急性胰臟炎、擠壓傷、骨折）。

病史：口渴、體重下降、排尿異常（多尿、少尿、頻尿、排尿困難/疼痛、夜尿）、輸入/輸出（飲食、靜脈輸液、嘔吐、腹瀉、尿量、引流、流血、洗腎的 UF）、發燒/發冷、感染、流汗、無感流失（呼吸）、管路（鼻胃管、尿管、動/靜脈導管、氣管插管、引流管/瘻管）、頭暈、藥物（利尿劑、瀉劑、類固醇、止痛劑、中草藥等）、疾病。

理學檢查：意識障礙、體重、（臥姿/站姿）低血壓、休克、TPR（體溫、脈搏、呼吸）、胸骨前皮膚彈性下降、微血管回充時間大於 2 秒、內頸靜脈壓、心臟雜音、肺部囉音、水腫、腹水。

代謝性鹼中毒（尿氯小於 10-25 mEq/L 代表生理鹽水治療有效，尿氯大於 25-40 mEq/L 代表無效）、代謝性酸中毒、低血鈉、低血鉀/高血鉀；血液濃縮造成血比容上升、BUN/肌酸酐比值上升、高尿酸、高血鈉。

尿液比重上升（1.010 是等張）、尿液滲透壓上升（300 mOsm/kg 是等張）、尿鈉/氯 < 10-20 mEq/L（有水腫者代表有效血液容量不足，若有低血鈉則治療是限水；無水腫者代表生理鹽水治療有效的腎前性低血量；在代謝性鹼中毒時只能用尿氯）。

檢查：胸部 X 光（心胸比大於 0.5《站姿》-0.55《臥姿》代表心臟擴大或體液過量）。

「國王的病」

英國國王亨利八世一生娶過 6 個皇后，他患有痛風（「國王的病」）。

亨利八世在結婚 24 年的第一任皇后沒有為他生下兒子以後，想要休妻跟年輕貌美的安妮·寶琳結婚，但是卻遭到羅馬教皇和大臣湯瑪斯·摩爾的反對，於是他創立了獨立於羅馬天主教的英國國教。「良相佐國」描述亨利八世的大臣湯瑪斯·摩爾堅持信仰與法律，不同意國王的離婚合法，亦不支持英王是英國教會最高的權威，因此他被囚禁於倫敦塔並因叛國罪而被斬首。

痛風的機轉是尿酸沉積在關節滑液膜上，被吞噬細胞（顆粒球、巨噬細胞、樹突狀細胞）吞噬，釋放細胞激素（例如：介白素 IL1β）造成急性發炎。

尿酸是普林的代謝產物，它是一種抗氧化劑。高尿酸血症的盛行率是 30%，痛風的盛行率是 3%。高尿酸血症的原因有 90% 是因為腎臟排泄下降，10% 是因為製造增加。有趣的是大部分（90%）的病人不會變成痛風，反之，大約一半的痛風病人在發作時沒有高尿酸血症，因此高尿酸血症在診斷痛風的用途並不大。

痛風的特色是陣發性、「來去像一陣風」（持續數天）、非常痛（程度是 9/10 分，甚至在夜晚睡覺時被痛醒）。初次發作的位置有 65% 在大拇趾的蹠趾關節，其餘在腳跟、膝關節、脕關節、指關節等。早期的發作是單關節的發炎（紅、腫、熱、痛），晚期的發作則可以多關節或是合併發燒。有一些病人有關節痛風石、泌尿道結石。

痛風的危險因素是遺傳、男性（8:1）、停經後的婦女、高尿酸血症、喝酒、肥胖、代謝症候群、高果糖的甜食、高普林飲食、慢性腎臟病（CKD）、利尿劑、ACEI/ARB（losartan 除外）等。痛風診斷的「金標準」是關節液抽吸在偏光顯微鏡下看見針狀的尿酸單鈉（不是「尿酸」）結晶。

急性痛風的治療是秋水仙素（發作的 36 小時以內比較有效）、類固醇或是 NSAID（二擇一即可），療程大約是 7-14 天，但是不能同時使用降尿酸治療。慢性痛風的治療包括低普林飲食和降尿酸治療：降低尿酸形成的藥物（allopurinol、febuxostat）和增加尿酸排泄的藥物。前者的適應症是：每年發作至少 2 次（若有 CKD 則發作一次就能用了）、痛風石、泌尿道結石等。如果前者無效則能加上後者，其禁忌症是：CCr 小於 20-50 mL/min、泌尿道結石。血清尿酸治療的目標是 6-7 mg/dL 或是 5 mg/dL（若有痛風石）。

降尿酸治療時必須要使用秋水仙素、類固醇或是 NSAID 來預防痛風發作，大約使用 6 個月（大前提是血清尿酸已經小於 6-7 mg/dL）。此外針對曾經有過急性心肌梗塞病人的 CANTOS 臨床試驗（發現抑制 IL1β 的單株抗體能預防 CVD 和中風）的二次分析意外地發現 IL1β 的單株抗體也能降低痛風的發病率。

無症狀的高尿酸血症並不需要治療。雖然有一些觀察性研究發現尿酸愈高，心血管疾病（CVD）和 CKD 愈多，但是統合分析發現降尿酸藥物並不能降低 CVD 或是死亡率。最近有一個臨床試驗則發現降尿酸藥物不能減緩第三期 CKD 病人腎功能的惡化。

有少數的病人（發生率 0.3%）會對 allopurinol 產生嚴重的過敏（致命的「史蒂文生氏-強生症候群」或「毒性表皮壞死溶解症」），危險因素是女性、大於 60 歲、劑量大於 100 mg/天、CVD、CKD 等。台灣中研院的研究發現檢驗 HLA-B*5801 基因能預測亞洲人是否會對 allopurinol 產生嚴重的過敏。

CARES（「許多關心」）臨床試驗發現在已經有 CVD 的痛風病人，febuxostat 會增加總死亡率和 CVD 死亡率，雖然這是次要終點，而主要終點（主要心血管疾病：MACE）並沒有差別。因此目前我們面臨兩難：allopurinol 可能會造成嚴重的過敏，febuxostat 可能會增加 CVD 和死亡率，那麼你會選用哪一種藥？

「國王的病」應該要如何治療？一個好的宰相，加上「許多關心」。

「既期待又怕受傷害」

我在當內科住院醫師時，經常會遇見心衰竭（CHF）的病人，當時病人的左心室射出分率（LVEF）幾乎都是小於 40% 的 HFrEF，治療是臥床休息、利尿劑、毛地黃、降血壓藥物、氧氣治療、低鹽飲食等，但是病人的預後並不好。

後來我當了年輕主治醫師，開始遇見 LVEF 正常的 HFpEF（EF > 50%）病人，本來稱為「舒張性心衰竭」，但是後來發現它跟 LV 收縮功能、心臟變時性功能、左心房功能、心房顫動、LV 同心性肥大（HFrEF 是 LV 遠心性肥大、LV 擴張）、LV 硬化、肺動脈高壓（可能會造成右心室衰竭）、動脈內皮細胞功能等都有關係。2016 年時則新增加一種中等 LVEF 的 HFmrEF（EF 40-49%）。

其中預後最差的是 HFrEF，幸好由於冠心症（CAD）治療的進步，HFrEF 的發生率已經逐漸降低了，但是 HFpEF 的發生率卻逐漸上升。HFpEF 的危險因素是年老、高血壓、慢性腎臟病（CKD）、代謝症候群、肥胖、抽煙、高血脂、阻塞型睡眠呼吸暫停、女性等。

臨床指引建議 HFrEF 的治療是利尿劑、ACEI/ARB、ARNI（ARB + neprilysin 抑制劑）、鹽皮質激素受器抑制劑（MRA）、乙型交感神經阻斷劑（無效時改用 ivabradine）、降血壓藥物（ACEI/ARB、CCB：目標是 130/80 mmHg）、nitrates、毛地黃（如果以上的治療無效）、治療原發疾病（例如：冠心症）、治療惡化因素、高血脂、心律不整、休息、低鹽飲食、減肥等，目標是降低心臟的前負荷和後負荷。

臨床指引建議 HFpEF 和 HFmrEF 的治療是借用 HFrEF 的臨床試驗結果（除了毛地黃不能用以外）。同時要避免過度降低心臟的前負荷，亦即避免過度使用利尿劑、nitrates，而洗腎的病人則要避免透析間的體重過度增加以及過度超過濾。

以前所有針對 HFpEF 的臨床試驗結果都失敗了。例如：CHARM-Preserved (「風韻猶存」）發現 ARB 是無效的，TOPCAT （長老貓）發現 MRA 是無效的。

最近有一個針對沒有心律不整的 CHF 臨床試驗的統合分析發現乙型交感神經阻斷劑對 HFmrEF 是有效的（雖然效果小於 HFrEF）。CHARM 的事後分析則發現 candesartan（ARB）對 HFmrEF 是有效的。要注意的是以上二者都是二次分析，而不是針對 HFmrEF 的病人所做的臨床試驗。

HFrEF 的治療已經有明確的答案，至於 HFmrEF 的治療或許是跟 HFrEF 一樣。可惜的是 HFpEF 的治療至今仍然只是專家的意見，難怪皮諾可說：「真不敢相信！」，但是「怪醫黑傑克」說：「不要放棄！如果現在放棄了，不就是讓從前所有的努力都付諸流水？」。

PARAMOUNT（至高無上）第二期臨床試驗發現 ARNI 能改善 HFpEF 病人的 BNP（雖然這只是一個 CHF 的替代指標）。PARADIGM-HF（典範）的二次分析發現 ARNI 能改善 CHF 糖尿病人的腎功能。PARAGON-HF（模範）臨床試驗則正在研究 ARNI 是否對 HFpEF 有效。

最近的臨床試驗發現 SGLT2 抑制劑能減少糖尿病人的心衰竭，因此目前正在進行的 EMPEROR HF-Preserved（皇帝）臨床試驗要研究針對糖尿病與非糖尿病人的 HFpEF，SGLT2 抑制劑是否有效。

CHF 的病人經常會合併有腎衰竭（「心腎症候群」）：雖然利尿劑造成的急性腎傷害（AKI）/血液濃縮與良好的預後有關（有人認為這是一種「急性腎成功」），但是 ACEI/ARB 造成的 AKI/高血鉀在 HFpEF 的病人卻會增加死亡率。

心臟跟腎臟有緊密的溝通，但是心臟科醫師跟腎臟科醫師卻沒有：心臟科醫師認為主角是心臟，腎臟科醫師認為主角是腎臟。其實主角應該是病人，因為病人的健康是「至高無上」的（「醫師誓詞」：「病人的健康應為我的首要顧念」）。

HFpEF 的治療需要新的「典範」，雖然我們「既期待又怕受傷害」（耐斯 566 《烏溜溜》洗髮精廣告詞），但是「還不到慌張的時候」（「灌籃高手」）。

紅衣主教與鳳凰

「刺鳥」描述澳洲內陸沙漠的洛夫神父與一家牧場主人女兒梅姬的悲傷愛情故事，最後洛夫選擇了事業：當了紅衣（樞機）主教、背棄了梅姬。他向梅姬說了一個故事：「有一種鳥，一生都在尋找一棵長滿尖刺的樹，然後將牠的胸膛撞去，在臨死前會唱出天籟。...唯有最深沈的創痛，才能換取最美好的事」（「刺鳥」）。

我在當內科住院醫師的時候，最怕遇見尿毒症的病人，因為當時的血液透析並不普及（昂貴且需自費，許多病人為了活著都要賣掉祖產），大部分的病人都是接受間歇性腹膜透析治療，但是效果並不好，因此病人經常會有許多併發症。

當時內科尚未有次分科，而我們必須要定期去跟教授門診。每當遇見慢性腎臟病（CKD）的病人時，教授就會告訴病人說「無藥可醫」，當時那些病人無助的表情令人心痛。有一些病人就會去自行尋找民俗療法或是不明來歷的中草藥，結果卻是提早變成末期腎病。

我當了腎臟科主治醫師以後，不久醫界發現嚴格控制血糖以及降血壓藥物（尤其是 ACEI/ARB）都能延緩 CKD 病人（尤其是有蛋白尿者）腎功能的惡化，但是最近數十年以來，沒有任何其他新的藥物能延緩 CKD 病人腎功能的惡化。

「哈利波特－死神的聖物」描述當哈利波特和露娜·羅古德要進入霍格華茲魔法學校雷文克勞學院的交誼廳時，緊鎖的大門沒有任何門把或鑰匙孔，只有一隻鷹狀的門環在他們敲門時問：「鳳凰或火焰是哪一個先出現？」，他們想了許久以後才勉強回答：「一個圓圈是沒有開頭和結束的」，結果門就開了。

「若你得不到想要的答案，也許只是你問錯了問題」（「星際大奇航」）、「走沒走過的路，才能看到沒看過的風景」（「哈比人：意外旅程」）。另一條路就是能抗氧化、抗發炎、抗纖維化的藥物，例如：bardoxolone（Nrf2 刺激劑，Nrf2 是一種抗氧化的轉錄因子）。

針對糖尿病合併慢性腎臟病（CKD，eGFR 20-45 mL/min/1.73 m²）的病人，2011 年的 BEAM（光線）第二期臨床試驗發現 bardoxolone 治療二年後能改善 eGFR。2013 年針對糖尿病合併第四期 CKD 病人的 BEACON（烽火）第三期臨床試驗卻被提早終止，因為期中分析發現 bardoxolone 治療一年後會增加心衰竭、高血壓和蛋白尿（雖然能改善 eGFR）。我們可以說在 CKD 這個舞台上，「烽火」把好不容易才出現的「光線」硬生生地熄滅了。

原本大家以為 bardoxolone 已經「沒有明天」了，但是有人仍不死心，針對 BEACON 試驗進行事後分析發現只有曾經因為心衰竭住過院或是 BNP 大於 200 pg/mL 的病人才會有心衰竭的併發症，因此就設計了新的臨床試驗：針對罕見的腎臟病、排除以上兩種心衰竭高危險的病人。「對於過去你有兩種選擇：逃避它，或是向它學習」（「獅子王」）。

首先那家公司讓 bardoxolone 在 2017 年被美國列為潛在能治療罕見疾病（Alport 症候群）的「孤兒藥」（因此能縮短上市的時間，並增加獲利的機會），然後針對 Alport 症候群的病人（eGFR 30-90 mL/min/1.73 m²）做試驗。2018 年的 CARDINAL（紅衣主教）第二期臨床試驗初步發現用 bardoxolone 治療 1 年後能改善 eGFR，但是不影響蛋白尿。

針對 ADPKD 的病人（eGFR 30-90 mL/min/1.73 m²），2018 年的 PHONENIX（鳳凰）第二期臨床試驗初步發現用 bardoxolone 治療 3 個月後能改善 eGFR，但是不影響蛋白尿。針對 IgA 腎病、局部腎絲球硬化病人的 PHONENIX 臨床試驗則正在進行中。

bardoxolone 成功的故事就像「阿甘正傳」一樣：「生活就像一盒巧克力-你永遠不知道你會得到什麼」，也像「航站情緣」一樣：「很多東西你等得越久，得到時你越會珍惜它。因為值得擁有的，絕對值得等待」。

有一種病（CKD），一生都在尋找解藥，它的命運原本就像刺鳥一樣，但是紅衣主教卻讓它變成了浴火重生的鳳凰。

查理·布朗的聖誕樹

我在當內科住院醫師時，有一名慢性頭痛的中年婦女，長期吃 APC（aspirin-phenacetin-caffeine），5 年後被發現有高血壓、貧血、慢性腎臟病（CKD）、輕度蛋白尿、膿尿、泌尿道感染，電腦斷層攝影（CT）上的腎臟顯示有腎乳頭鈣化，診斷是「止痛劑腎病變」。

APC 中的 phenacetin 會被代謝成普拿疼，一個人大約在吃了 2-3 公斤的 APC（亦即每天 1000 mg 連續吃了 5-8 年之後就可能會產生「止痛劑腎病變」和泌尿道上皮癌，因此它在 1983 年被禁用。「止痛劑腎病變」是一種慢性腎小管間質腎炎，可能合併有腎乳頭壞死，唯一的治療是停用 phenacetin。

英國的約翰·范恩因為發現阿斯匹靈的作用機轉，獲得 1982 年的諾貝爾生理醫學獎。阿斯匹靈是一種非類固醇消炎藥（NSAID），經由抑制環氧合酶 COX1、COX2 而抑制了前列腺素。其功用是鎮痛、解熱、消炎、抗血小板、抗癌（例如：直腸癌），能預防心血管病（CVD）、中風與動脈血栓等。阿斯匹靈的主要副作用是消化性潰瘍、出血、高尿酸、腎臟傷害（尤其是大於 100 mg/天的劑量）等。禁忌症是過敏、蠶豆症（G6PD 缺乏症）、登革熱、痛風、兒童和青少年（兒童的水楊酸中毒可能會造成代謝性酸中毒合併呼吸性鹼中毒）等。

美國 2016 年的 USPSTF 建議 50-70 歲且 10 年 CVD 風險大於 10% 的人可給予低劑量（75-100 mg/天）的阿斯匹靈初級預防 CVD。2018 年的 ASCEND（上升）臨床試驗發現在糖尿病人用阿斯匹靈做 CVD 的初級預防有效（需要治療人數 NNT 91），但是會增加主要出血（需要傷害人數 NNH 111），意即每幫助 100 個人，就會傷害 82 個人。2018 年的 ARRIVE（來臨）臨床試驗則發現在非糖尿病人，用阿斯匹靈做 CVD 的初級預防不但無效，而且會增加胃腸出血。

至於阿斯匹靈在治療及次級預防 CVD 的用法則是單一抗血小板藥物（SAPT）、雙聯抗血小板藥物（DAPT：aspirin 加上另外一種抗血小板藥物）。

阿斯匹靈以及由冬青樹提煉的冬青油是一種水楊酸，這是首先由柳樹皮提煉的。事實上綠油精、白花油、虎標萬金油、金門一條根等的成分中都含有水楊酸，因此 CKD 的病人最好能小心使用。有趣的是冬青樹也是聖誕樹的一種材料。

在 1832 年的平安夜，英國 13 歲快樂的公主維多利亞的日記裏寫著：「晚飯後我們都走進餐廳旁的客廳，兩張大圓桌上放著兩棵掛滿了燈和糖果裝飾的樹，所有的禮物圍繞著它們放著」。

「花生米」漫畫描述在聖誕夜時，查理·布朗在眾多的人造樹中選擇了唯一的一棵天然小樹。但是仍然不開心，於是奈勒斯告訴他聖經中天使對一群牧羊人報佳音說的話：「今天在大衛的城裏，為你們生了救主耶穌基督：一個嬰孩，包着布臥在馬槽裏」，於是查理·布朗把史努比狗屋中的一個聖誕裝飾放在小樹上，結果卻折彎了樹枝。奈勒斯便把他的圍巾繞在樹下讓它扶正，而花生米們則合力把狗屋中其他的聖誕裝飾放在樹上，並合唱「聽啊！天使高聲唱！」。

「上升、來臨」的天使用報佳音的方式讓查理·布朗的聖誕樹活了過來，也用柳樹皮裏的阿斯匹靈讓 CVD 的病人活了過來。

月光下的兼差

我在 1986 年當完內科總住院醫師後去美國留學，當時我在下班後最喜歡看的電視劇是布魯斯.威利和西碧兒.雪佛主演的「雙面嬌娃（moonlighting：月光、兼差）」，這是一個描述一對合開「藍月偵探社」的歡喜冤家的懸疑喜劇。

我在念大學時，醫界只知道有內分泌系統，亦即由一個器官分泌荷爾蒙到其他的組織產生特異性的作用。但是當時發現的細胞激素-介白素-1（IL1）卻具有非特異性的多功能性，大家質疑怎麼可能會有一種物質會做如此多的「兼差」。直到在 1985 年 IL1α、IL1β 被基因選殖之後才確認細胞激素真的具有多功能、自泌、旁泌、內泌等性質。

介白素是一種免疫系統，最早在白血球被發現，目前一共有 36 種。非特異性的先天性免疫包括白血球、吞噬細胞、補體、模式識別受體（例如：類鐸受體 TLR）等。特異性的（淋巴細胞）適應性免疫包括體液（B 細胞：抗體）免疫、細胞免疫（T 細胞：輔助細胞、調節/抑制細胞、殺手細胞、記憶細胞）。

細胞激素與先天性及適應性免疫系統都有關係。與先天性免疫系統關係最密切的介白素是 IL1 家族，包括 IL1α、IL1β、IL18、IL33 等 11 種，它們和 IL6、TLR 等都與發炎反應有關。

IL1 的抑制劑有 anakinra（IL1R 抑制劑）和抑制 IL1β 的單株抗體（canakinumab、gevokizumab）。其中 canakinumab 的適應症是罕見的自體免疫疾病 Cryopyrin 蛋白相關周期症候群、腫瘤壞死因子受體相關的周期性症候群、高免疫球蛋白 D 症候群/甲羥戊酸激酶缺乏症、家族性地中海熱等。

傳統認為動脈硬化是高血壓和膽固醇傷害了動脈內皮細胞，活化了血小板和凝血因子形成的，然後併發了動脈栓塞。降血壓藥物（尤其是 ACEI/ARB）、statins（降低低密度膽固醇）、抗血栓治療雖然能有效治療及預防動脈硬化性疾病（冠心症、周邊動脈阻塞疾病、中風），但是仍然有一些病人的粥狀動脈斑會被侵蝕而掉落、阻塞動脈，因此亟需新的治療方式。

美國哈佛大學醫學院的彼得·利比教授在 1986 年時推論發炎和 IL1 在動脈硬化中扮演了重要的角色，於是他和其他人進行了 CANTOS 臨床試驗，結果在 2017 年發現 canakinumab 能預防曾經有過急性心肌梗塞病人（CRP > 2 mg/L）的心血管疾病和中風。

在動脈硬化的舞台上，IL1 並不是「路人甲」，那麼在其他疾病的舞台上，IL1 的角色是什麼呢？CANTOS 的二次分析意外地發現 canakinumab 能預防肺癌以及降低痛風的發病率，雖然這只是一個產生假設的觀察性研究。因此目前有一個研究合併使用 PD-1 抑制劑和 canakinumab 在肺癌病人的第一期臨床試驗正在進行中。

能發現 canakinumab 對動脈硬化、癌症、痛風病人的治療效果或許是醫學上三個新的 cantos （篇章、旋律），也是一種深思熟慮下的「幸運的偶然（serendipity）」：「兼差的陌生人們，他們只是在路上偶然相遇罷了」（「雙面嬌娃」）。

月光下的兼差總是有意外的驚喜。