挽救「亞洲鐵人」

小時候經常會聽到被稱為「亞洲鐵人」的 1960 年羅馬奧運會十項全能銀牌得主楊傳廣的事蹟，覺得很羨慕。想不到長大以後我真的遇見「亞洲鐵人」：「血鐵質沉著症」的病人。

我在當住院醫生時，大部分的嚴重慢性腎臟病（CKD）或洗腎病人都要定期接受輸血，其中有許多人會因此造成「血鐵質沉著症」。自從 1989 年紅血球生成素（EPO）上市以後，洗腎病人的輸血幾乎消失了。

長期使用 EPO 的病人可能會造成功能性缺鐵性貧血：儲鐵蛋白 > 200 ng/mL 合併運鐵蛋白飽和度 TSAT < 20-30%（缺鐵性貧血：一般人是血中儲鐵蛋白 < 15 ng/mL 或 TSAT < 10%；CKD 及洗腎病人是儲鐵蛋白 < 100-200 ng/mL 合併 TSAT < 20-30% 或網狀紅血球血色素含量 < 30 pg。此外非運鐵蛋白結合鐵、不穩定性血漿鐵也能診斷）。因此有許多洗腎病人接受鐵劑（尤其是靜脈注射）治療。

鐵劑使用過量可能會造成「血鐵質沉著症」，此外觀察性研究發現也可能與肝病、心血管疾病（CVD）、感染、氧化壓力等有關。

儲鐵蛋白 > 1000-3000 ng/mL 或 TSAT  > 50% 的鑑別診斷是血鐵質沉著症（診斷是用肝臟的 MRI）、感染、發炎、癌症、慢性肝病、糖尿病、（體染色體隱性）遺傳性血色素沉著症（可以用基因診斷）等。

臨床指引建議洗腎病人儲鐵蛋白的閾值是 < 500 ng/mL，Hb 的目標是 10-12 g/dL，雖然以上針對儲鐵蛋白閾值的建議只是根據小規模的臨床試驗。例如：針對儲鐵蛋白 500-1200 ng/mL 而且 TSAT > 25% 的洗腎病人，2007 年的 DRIVE（駕駛，N = 134）臨床試驗發現六週的靜脈鐵劑治療（125 mg/週）是有效的。

2018 年的統合分析發現鐵劑靜脈注射的高劑量（每週 50-100 mg）和低劑量（每週 25-50 mg）比較，在死亡率、住院率、 CVD、感染上並無差別，雖然大部分的臨床試驗都是小規模的。

針對儲鐵蛋白 < 400 ng/mL 且 TSAT < 30% 的洗腎病人，2018 年大規模的 PIVOTAL（關鍵的，N = 2141）臨床試驗比較靜脈注射鐵劑（每週 100 mg iron sucrose）的兩種策略：主動（注射鐵劑直到儲鐵蛋白 > 700 ng/mL 或 TSAT ≥ 40%）、被動（等到儲鐵蛋白 < 200 ng/mL 或 TSAT < 20% 時才注射鐵劑），結果發現三年後兩組病人對主要終點（死亡率、急性心肌梗塞、中風、心衰竭住院率）的效果是一樣的。此外兩組病人的感染、住院率都一樣，而且主動策略能降低 EPO 的需要劑量。

「從波羅的海邊到亞得里亞海邊，一幅橫貫歐洲大陸的鐵幕已經拉下」（二戰時的英國前首相邱吉爾）。「若有不順，願我們帶來和諧。若有錯誤，願我們帶來真理。若有質疑，願我們帶來信仰。若有絕望，願我們帶來希望」（「鐵娘子」英國前首相柴契爾夫人）。

「鐵血宰相」俾斯麥在普法戰爭勝利後，於 1871 年統一了德國。他說：「現在的重大問題絕非演說或多數決所能解決，要救日耳曼，只有血和鐵」。

從嚴重 CKD 到洗腎病人，缺鐵和鐵中毒的鐵幕已經拉下。現在的重大問題絕非專家的多數決所能解決，要救「亞洲鐵人」，只有血和鐵（「關鍵的」大規模臨床試驗）。

搶救公主

任天堂的「超級瑪利歐」是一款玩家在蘑菇王國中搶救碧姬公主的冒險故事。

慢性腎臟病（CKD）及洗腎病人會有高血磷、低血鈣、低活性維生素丁，三者皆會誘發續發性副甲狀腺（PTH）機能亢進症、腎性骨病變。觀察性研究則發現高血磷與死亡率及心血管疾病（CVD）有關。

高血磷的飲食治療是低磷飲食，但是對一個洗腎病人來說，低鹽、低鉀、高蛋白質飲食本來就很難選擇了，如果再加上低磷飲食，那麼就會更難選擇。例如：最近美國有一群醫療人員自願吃這種飲食三天之後，發現這是一種很難遵從的飲食：大部分的食物都沒有列出磷的含量、大部分的高蛋白質飲食都含有高磷，因此大部分的病人都需要（在飯中）吃降磷劑。

我在當內科住院醫師時，最常用的降磷劑是含鋁的制酸劑，副作用是便秘。後來當了主治醫師，醫界發現鋁會造成鋁中毒（維生素丁無效之骨軟化症、腦病變、小球性貧血），因此改成了碳酸鈣、醋酸鈣、碳酸鎂等，其中以碳酸鈣最常用（副作用是便秘）。雖然它們的降磷效果都比含鋁的制酸劑更差。

後來醫界發現長期使用碳酸鈣之後，可能會造成高血鈣、血管鈣化。因此最近數十年有許多新的不含鈣、鋁的降磷劑，它們的使用是造成美國洗腎病人藥物費用大幅增加的主因。

1998 年上市的磷能解（sevelamer hydrochloride）和 2009 年上市的磷減樂（sevelamer carbonate），副作用是胃腸道不適。2004 年上市的碳酸鑭（福斯利諾）降磷效果和碳酸鈣類似。2014 年上市的拿百磷（台灣的寶齡生技公司：檸檬酸鐵）能降磷、提高鐵含量、改善貧血，副作用是腹瀉、黑便（只是不美觀而已，並非胃腸出血）。

臨床指引建議含鋁的制酸劑只能短期使用；碳酸鈣的禁忌症是高血鈣、血鈣鈣化、無動力性骨病變、PTH 小於 200 pg/mL 等。

2013 年的統合分析發現使用不含鈣、鋁的降磷劑比使用碳酸鈣的病人具有更低的死亡率。2018 年針對 CKD 及洗腎病人的統合分析發現所有的降磷劑都不能降低血管鈣化、CVD、骨折等。與碳酸鈣比較，sevelamer（但非碳酸鑭、檸檬酸鐵）能降低死亡率（雖然無法排除是碳酸鈣增加死亡率所致）。

但是以前的臨床試驗都是小規模或是短期（小於 6 個月）的，為了解決這個問題，2018 年日本的 Landmark（里程碑）開放式隨機對照臨床試驗（N = 2309）發現針對血液透析病人（PTH ≥ 240 pg/mL，年紀大於 65 歲或停經婦女或糖尿病），碳酸鑭跟碳酸鈣治療 3-4 年後對於主要終點（沒有 CVD 的存活時間）的效果一樣。本試驗的缺點是日本的血液透析病人本來就有低的 CVD 死亡率，而且如果降磷效果不好，使用碳酸鈣的病人可以加上（除了鑭以外）不含鈣、鋁的降磷劑（例如：sevelamer），但是由於 sevelamer 可以降低死亡率，因此可能會減少了碳酸鈣的壞處。

擬鈣劑（cinacalcet）能降 PTH、不會造成高血鈣。2016 年的統合分析發現與磷結合劑比較，能減少副甲狀腺切除手術的機會，但是並不能改善死亡率、CVD、骨折等。維生素丁能降 PTH，可能會造成高血鈣、高血磷。但是並不能降低 CVD、死亡率，至於其對血管鈣化的影響則仍有爭論。

在希臘神話中，凡是看見美杜莎眼睛的人都會被變成石像（鈣化）。後來英雄珀耳修斯用能隱身的頭盔、飛鞋、盾牌、劍殺了她，並拯救了公主，後來公主變成了仙女星座。

磷結合劑、擬鈣劑都不能降低血管鈣化。只有 sevelamer （與碳酸鈣比較）可以降低死亡率，但是迄今仍然沒有任何臨床試驗研究與安慰劑比較時，sevelamer 是否能降低死亡率。

珀耳修斯用劍殺死令人石化的妖怪，拯救了公主，可惜的是目前我們還沒有一支能殺死「血管鈣化」的劍。此外我們需要一個隨機對照臨床試驗（實驗組是 sevelamer，對照組是安慰劑），才能證明 sevelamer 降低死亡率不是因為碳酸鈣增加死亡率造成的。

只有當我們耐心地通過「超級瑪利歐」的重重難關時，才能知道 sevelamer 是否能拯救公主。

「這麼強的敵人」

地球的生物質量大部分是微生物（細菌、黴菌、原蟲、病毒）。人體內有 200 種細胞、30 兆個細胞、100 兆隻微生物，亦即微生物的數量是人類細胞的 3 倍，其中大部分住在胃腸道（糞便的重量大部分是細菌造成的）。「微生物基因體計畫」讓我們知道大部分的細菌都是無害的，有一些甚至是有益的。

我在唸大學時，老師說壓力是造成胃潰瘍的主因，而教科書說：「沒有胃酸就沒有潰瘍」，最典型的病人是胃泌素瘤造成胃酸形成的胃潰瘍。當時制酸劑是治療消化性潰瘍（胃潰瘍、十二指腸潰瘍）和胃炎的主要藥物。但是治療效果並不好，因此仍然有許多人必須要接受胃切除手術，美國的梅約診所甚至是建立在胃切除手術的基礎上的。

在 1964 年以前，人們知道胃酸的分泌和組織胺有關，但是抗組織胺卻無法抑制胃酸。後來英國的詹姆士·布拉克發現 H2 組織胺受器抑制劑 cimetidine 抑制胃酸分泌的效果比制酸劑更好，它在 1979 年上市以後迅速成為消化性潰瘍的首選藥物，而胃切除手術也幾乎絕跡了。他因為促成了 cimetidine 和乙型交感神經阻斷劑 propranolol 的發明而獲得了 1988 年的諾貝爾生理醫學獎。

1988 年上市的氫離子幫浦抑制劑（PPI，抑制胃壁上的 H-K-ATPase，但是不影響腎臟髓質集尿小管的 H-K-ATPase）是最強的制酸劑（減少 99% 的胃酸分泌），因此迅速取代 H2 組織胺受器抑制劑成為治療消化性潰瘍、胃食道逆流病和預防壓力性胃炎的首選藥物。

澳洲的巴里·馬歇爾在 1981 年遇見一位對胃炎病人胃中發現的幽門螺旋桿菌有興趣的病理學家羅賓·沃倫，他們認為幽門桿菌可能是造成胃炎的原因，但是當時沒有人相信。他們在 1982 年做胃炎病人胃黏膜切片培養的 30 個檢體中並未發現細菌（因為技術員會把二天內未長細菌的檢體丟掉），輪到第 31 個檢體時，技術員因為太忙而沒有把週四的檢體丟掉，結果他們在週一上班時在該檢體中發現了幽門螺旋桿菌。隔年他們投稿去澳洲胃腸科醫學會的論文卻被拒絕了（「因為品質太差」）。

馬歇爾把細菌注射到豬體內，卻沒有產生疾病，於是他在 1984 年時吞下了一瓶細菌培養液，5 天後他開始有了食慾不振、噁心和口臭的症狀，8 天後的胃鏡檢查發現他得到了胃炎，而且他的胃黏膜切片中有幽門螺旋桿菌。14 天後的胃鏡檢查發現他的胃炎已經自動痊癒了，幽門螺旋桿菌也已經消失了。但是他在尚未知道胃鏡的結果之前，在妻子的命令下還是吃了幾天的抗生素。該結果在 1985 年發表。後來的研究證明了該菌也是引起消化性潰瘍的主因，他們二人因為此發現在 2005 年獲得了諾貝爾生理醫學獎。

胃酸是由賁門、胃底的壁細胞分泌。大部分的細菌都無法生存在胃液裡（pH 1.5-3.5），但是幽門螺旋桿菌會住在幽門（或是胃的其他地方）的胃黏膜下面（比較不酸），而且會分泌尿素酶把尿素變成鹼性的氨。該細菌會造成胃和十二指腸發炎、刺激胃泌素（增加胃酸分泌），胃酸和胃蛋白酶會進一步傷害造成胃及十二指腸潰瘍，慢性胃炎則可能會造成胃酸缺乏、萎縮性胃炎、胃癌等。

大約一半的成人有幽門螺旋桿菌感染，但是其中只有五分之一的人會發病，因此該菌是胃炎和消化性潰瘍的必要原因，但是並非充分的原因（需要其他的病菌-宿主因素）。

2005 年之前，台灣大部分門診的病人都會要求開胃藥（制酸劑），後來健保局從 2005 年十月開始不給付才改善了這個現象，雖然制酸劑中的 strocain 仍有給付。要注意的是配飯菜吃的制酸劑可能會降低磷的吸收而造成低血磷。

「為了保護村莊，所以我要在這個海邊迎擊海賊們，我會把一切都承擔下來」（「海賊王」），但是用 PPI 抑制胃酸一定是好事嗎？理論上胃酸缺乏可能會造成萎縮性胃炎，上市後的「藥物主動監視」則發現長期（大於 2-4 個月）使用 PPI 可能與萎縮性胃炎、困難梭狀桿菌感染、骨質疏鬆性骨折、失智症、心血管疾病、社區型肺炎、慢性腎臟病、急性腎傷害、低血鎂、急/慢間質性腎炎、低血鎂、低血鉀，以及少見的低血鈉、維生素 B12 缺乏、缺鐵等有關。「所謂最強的劍是保護想保護的東西，斬斷想斬斷東西的力量，傷害所有接觸東西的劍對我而言並不算劍」（「海賊王」）。

「醫學院教你的是所有的疾病都能被診斷和治療，但是當你面對病人時，你會發現只有一半的疾病能被診斷。當你研究病人體內一兆個分子卻發現它們都是正常時，你能說他們是詐病嗎？因此我對研究任何疾病原因的態度都是開放的」（馬歇爾）。法國大革命時的羅蘭夫人被送上斷頭台前說：「自由，自由，多少的罪惡假汝之名而行﹗」。胃酸，胃酸，多少的疾病假汝之名而行﹗

「海賊王」：「我已經從那老頭子身上拿走太多東西了，不希望那老頭子再失去任何東西」、「在這片海的前方，要是再出現這麼強的敵人的話，我一定要變得更強才行，否則就無法保護我的夥伴」。

這麼強的「敵人」是幽門螺旋桿菌，不是胃酸。

「戲棚下站久是你的」

小時候每逢過年過節，父母親都會帶我回去祖父母住的鄉下，到了晚上，我們就會去看野台戲，看到最後總會知道誰贏誰輸，因為「戲棚下站久是你的」。

當面臨靜脈輸液的抉擇時，大部分的醫生都會選擇生理食鹽水（N/S），因為它是「生理」的、它比較便宜、經驗上它似乎有效、老師/學長/同事都教我這麼做。

N/S 有一個美麗的名字：「生理」，平衡鹽溶液（BSS，例如：乳酸林格氏液 L/R，Plasma-Lyte 148《P/L》）的名字卻沒有。但是最近有許多醫生發現大量的 N/S 可能會造成高氯血症、代謝性酸中毒、加重高血鉀、造成急性腎傷害等。

BSS 和 N/S 到底孰優孰劣需要一個聰明的選擇，但是以前只有觀察性研究或是非隨機分配的臨床試驗。隨機對照（A 和 B 兩種治療）臨床試驗（RCT）有傳統和實效性兩種方式，也有平行組別（A 組和 B 組）、交叉（A-B 和 B-A 兩組）兩種設計。

傳統 RCT 的目的是驗證某治療的功效（efficacy），亦即解釋某治療與結局是否有因果關係。病人有嚴格的收納條件和排除條件，亦即排除了大部分的病人，病人族群是均質的。實效性 RCT 的目的是評估在實際狀況下某治療是否有效益（有效性：effectiveness），病人是臨床上實際遇見的，病人族群是異質的。

交叉試驗的優點是需要較少的受試者、每個受試者皆爲自已的對照（可以控制干擾因子）；缺點是殘餘效應（前一種治療會影響下一種治療，因此兩種治療中間要有足夠的沖洗期）、順序效應（A-B 和 B-A 的效果不同）、只適用於穩定且可逆之慢性疾病。

針對從急診室或是開刀房住進加護病房（ICU）的病人，2018 年的 SMART (N = 15802）實效性交叉 RCT 發現 BSS（L/R 或 P/L）比 N/S 更不會造成主要終點（30 天內主要腎臟副作用：死亡、血清血清肌酸酐倍增或是洗腎，P = 0.04）。預計的次群分析發現在敗血症、慢性洗腎的病人， BSS 比 N/S 更能降低住院時的死亡率。

本試驗的缺點是在這麼大樣本的情形下，只要微小的相差（例如：本試驗是 14.3% 和 15.4% 只有相差 - 1.1%）就能讓 P < 0.05，亦即 P = 0.04 的意義比較低；次群分析的結果只能當成下一次 RCT 的主要終點來驗證。

針對從急診室住院 （非 ICU）的非危急病人（住進 ICU 的病人則接受了 SMART 試驗），2018 年的 SALT-ED（N = 13347）實效性交叉 RCT 發現 BSS（L/R 或 P/L）與 N/S 在主要終點（28 天內沒有住院的存活天數，亦即 28 天內的死亡率和住院率的複合指標）上並無差別。在次要終點上，BSS 比 N/S 更不會造成 30 天內的主要腎臟副作用（死亡、血清血清肌酸酐倍增或是洗腎），其中最主要的差別是肌酸酐倍增。本試驗的缺點是 35% 的病人沒有基礎的血清肌酸酐（它們被假設是正常的）、主要終點無效時次要終點有效的結論是不可靠的。

實證醫學的結論是針對危急的 ICU 住院病人， BSS 比 N/S 更能預防死亡、肌酸酐倍增或是洗腎（尤其是敗血症、慢性洗腎的病人）；針對非危急的一般住院病人，BSS 跟 N/S 的效果是一樣的，雖然 BSS 可能可以預防死亡、肌酸酐倍增或是洗腎（尤其是肌酸酐倍增）。

但是以上二個 RCT 的共同缺點是交叉試驗（不是平行組別對照試驗，有一些病人先後接受了BSS 和 N/S 兩種治療，因此可能會稀釋兩組的差別）、兩組病人平均只接受了 1-2 公升的 BSS 或 N/S 治療（因此更大劑量的治療效果並不知道）、單一醫學中心（美國范德比大學）的試驗、沒有盲性（可能會造成偏差）、使用複合指標當成主要終點（死亡、洗腎、肌酸酐倍增三個指標在臨床上的重要性是不一樣的）。

既然「聰明的鹽」（SMART SALT-ED）無法解決我們的問題，為了解決以上的缺點，針對 ICU 的病人，正在進行的 PLUS（加上，N = 8800）雙盲/平行組別 RCT 要比較 P/L 與 N/S 在主要終點（90 天死亡率）上的差別。次要終點是腎臟傷害、洗腎、住院天數等。

那麼在靜脈輸液這一齣戲裏面，BSS 跟 N/S 到底誰是贏家？到時候你會知道的，因為「戲棚下站久是你的」。

           Na     Cl    K    pH    base   Osm
N/S  154   154         5.5                286
L/R   130   109   4   6.5     28      273
P/L   140    98    5    7.4     27      294
(L/R: Ca 2.7 mEq/L, P/L: Mg 3 mEq/L)

杜蚓仔與小線蟲

在那個沒有電視、遊戲機、電腦、網路的年代，我們小時候的童玩是用彈弓打鳥、抓火金姑（螢火蟲）、抓金龜子/蟬、抓田嬰（蜻蜓）/芽仔（蝴蝶）、抓草蜢仔（蚱蜢）、抓魚/鰗鰡（泥鰍）/水雞（青蛙）、用水灌大猴（蟋蟀）、撈/養金魚、用桑葉養娘仔（蠶）、用鳳凰花瓣製作蝴蝶書籤、製作竹蜻蜓、用杜蚓仔（蚯蚓）當餌釣魚等。

長得像小型蚯蚓一樣的秀麗隱桿線蟲 （C. elegans) 是一種非寄生性的多細胞真核生物（圓形動物），牠的身體透明，運動呈美麗的正弦狀，壽命是 2-3 週，一生大約可以生下 300 隻後代。

牠是一種常用的模式生物：只有 0.1 公分長、1000 個細胞。每一個細胞/器官的來源、分化、發育、構造、功能、基因組（6 個染色體，1 億個鹼基對，編碼約 20470 個蛋白，35% 在人類中有同源基因）以及所有的神經連接組（大約 302 個神經細胞、8000 個突觸）都已經知道。在雌雄同體蟲的發育過程中，一共有 131 個細胞凋亡。

牠在實驗室中以大腸桿菌為食物，可以被用來研究睡眠、衰老、生長發育、細胞凋亡、減數分裂、基因的調控、核糖核酸（RNA）干擾、細胞外基質、組織的損傷修復、細胞融合等。雖然研究的過程是枯燥、漫長、充滿失敗的。

牠迄今已經造就了三組諾貝爾獎的研究人員。2002 年南非的西德尼·布倫納和英國的約翰·蘇爾斯頓、美國的霍華德·霍維茨因為發現細胞凋亡（「程序性細胞死亡」的其中一種）的機轉而共同獲獎。

在 90 年代的科學家嘗試用紅色基因增強矮牽牛花瓣的顏色卻失敗了。美國的安德魯·法厄和克雷格·梅洛發現用肌肉蛋白的信使 RNA 或是反義 RNA 單獨注射秀麗隱桿線蟲都不影響其運動，但是兩者同時注射卻會造成線蟲抽搐，因此他們發現了真核細胞中雙股 RNA 的干擾機轉。他們在 2006 年共同獲獎。

日本的下村脩在 1961 年於水母中發現綠色螢光蛋白（GFP）。美國的馬丁·查爾菲將 GFP 基因植入線蟲的觸覺受器神經元使其發出綠色螢光。華裔的錢永健發現用 GFP 標記的蛋白質可以偵測生理訊號，他在獲獎後說：「我想我們該為水母乾一杯！」、「我喜歡色彩，繽紛的顏色令工作變得有趣，如果我是色盲，應該不會有這些研究出來」。他們三人在 2008 年共同獲獎。

杜蚓仔啟發了兒童的好奇心，小線蟲啟發了成人的好奇心。兒童用杜蚓仔釣到了魚，大人用小線蟲釣到了劃時代的新發現：「世界上最可怕的事情，莫過於有眼睛卻發現不了美，有耳朵卻不會欣賞音樂，有心靈卻無法理解什麼是真。不會感動，也不會充滿激懷」（「窗邊的小荳荳」）。

「海底兩萬哩」描述鸚鵡螺號潛艇的尼莫船長在深海的冒險故事：「鸚鵡螺號正漂浮在磷光閃爍的水層中，那是由一團無數精緻的水母形成的螢光」、「對無數海洋生物和我來說，海洋是生命的搖籃。在海裡，我沒有主人；在海裡，我自由自在」、「誰能探得深淵之底？如今世上，只有兩人有資格回答，尼莫船長和我」。

誰能探得知識深淵之底？只有小線蟲有資格回答。

「喜愛露水」的時鐘

在日常生活有食物的地方裏，都可以看到果蠅（在英文的學名中是「喜愛露水」的意思）到處飛。

果蠅雖然會惱人，但是牠們的基因竟然有 60% 和人類相同。「小小的蒼蠅，你夏日的嬉戲被我的手在無意中拂去了。我不也是ㄧ隻蒼蠅嗎？你不也是像我一樣嗎？因為我也舞蹈、喝酒、唱歌，ㄧ直到某隻看不見的手，拂去我的雙翼」（威廉·布萊克）。

小鼠的實驗需要數個月，果蠅的實驗卻在短短三週內就能完成。在果蠅的研究上總共出現了六屆的諾貝爾生理醫學獎得主：美國的摩根發現連鎖遺傳定律，他因爲發現染色體攜帶遺傳物質而獲得 1933 年的諾貝爾生理醫學獎；1946 年發現 X 光會造成基因突變，1995 年發現胚胎的遺傳機轉，2004 年發現嗅覺基因，2011 年發現先天性免疫的機轉；以及美國的傑佛瑞·霍爾、麥可·羅斯巴希、麥可·楊恩因為發現果蠅的時鐘基因而獲得 2017 年的諾貝爾生理醫學獎。

體溫在清晨最低/晚上最高，血壓在晚上最高/夜間睡覺最低/血壓上升幅度在清晨最高，腸道蠕動在早晨最高/夜間睡覺最低，早上的精神最好（腎上腺皮質醇的分泌在此時最多）。

胃酸的分泌在晚上最多，尿量在夜間睡覺時最低（抗利尿激素的分泌在此時最多），生長在夜間睡覺時最快（生長荷爾蒙的分泌在此時最多，搖嬰仔歌：「嬰仔嬰嬰睏，一暝大一寸」），夜間會睡覺（褪黑激素的分泌此時最多）。

腎上腺素、腎素、醛固酮、濾泡促進激素（FSH）、黃體素（LH）、睪固酮的分泌在清晨最高，泌乳激素、甲狀腺刺激素（TSH）的分泌在夜間睡覺時最高。

冠心病（心絞痛、急性心肌梗塞）、心律不整、中風、肺動脈栓塞、高血壓危象在清晨最多，胃出血、胃穿孔、退化性關節炎在下午最痛，慢性疼痛在晚上最痛，消化性潰瘍、痛風、心衰竭、過敏性鼻炎、氣喘在夜間睡覺時最多。

降血壓藥物、PPI、statin 在早晨或是夜間給予的效果最好，利尿劑在早晨給予的效果最好，Aspirin 在夜間給予的效果最好。Cortisone acetate 必須要在早上（5 mg）及下午（2.5 mg）給予。

小小的果蠅就像渺小的人類一樣也會嬉戲：「蜂兒吸蜜之處，我吸蜜； 櫻草花鈴鐺裡，我休憩；我躺下，當貓頭鷹啼唱。我飛翔，愉悅地追逐著夏天。我將如是生活，生活在繁花綻放的枝椏下頭」（莎士比亞：「暴風雨」）。

可惜你不能違抗已經被設定好的生物時鐘：「對於任何事物，都有對應的季節，有出生時，有死亡時；有種植時，有收割時」（「轉變，轉變，轉變」）、「聽！聽！汪汪！看門狗正在叫；聽！聽！我聽見了昂首闊步的公雞正在叫：喔喔！叮咚！聽！我聽見了那鐘：叮咚！」（莎士比亞：「暴風雨」）

感謝「喜愛露水」的時鐘解開了生命的奧秘。聽！我聽見了那鐘：叮咚！

「兩個相打弄破鼎」

量子力學是迄今預測微觀世界最成功的科學理論，但是大家對於它對現實世界的詮釋卻沒有共識。例如：它說測量會影響現實，亦即並沒有一個獨立於觀察者的客觀世界，愛因斯坦不以為然地說：「當你不看月亮時，它還在那裡嗎？」。

我在剛結束成功嶺大專集訓時，回母校附設醫院當內科住院醫師，外表看起來就是一個理著小平頭的菜鳥醫生。有ㄧ次遇見一位嚴重高陰離子隙代謝性酸中毒（MAC）的病人，懷疑是乳酸中毒，主治醫師教我用重碳酸治療。隔天晨會時，另外一位主治醫師卻說用重碳酸治療乳酸中毒是無效的，總之是「公說公有理，婆說婆有理」。

目前大部分的教科書都說用重碳酸治療 MAC 的適應症是 pH < 7.2 合併腹瀉、腎小管性酸中毒、慢性腎臟病、急性腎衰竭、高血鉀、迴腸造口術、膽汁引流、高陰離子隙藥毒物中毒（聚乙二醇, aspirin, 甲醇）等。重碳酸治療無效的是糖尿病酮酸中毒（DKA，雖然許多醫生在 pH < 6.9-7.1 時仍然會用）、心肺復甦術等。至於重碳酸治療是否有效仍有爭論的是敗血症、乳酸中毒。

針對嚴重 MAC（pH ≤ 7.2，PaCO2 < 45 mmHg, HCO3≤ 20 mEq/L）的 ICU 病人（61% 敗血症、83% 使用呼吸器、80% 使用升壓劑、88% 有血清乳酸大於 2 mmol/L、47% 有 AKIN 2-3 AKI），2018 年的開放式（沒有盲性）隨機分配對照臨床試驗 BICAR-ICU（N = 389）發現重碳酸（治療目標是 pH ≥ 7.3）不能改善主要終點：28 天存活率、7 天內有器官衰竭（SOFA ≥ 3）。雖然次群分析發現重碳酸能改善 AKI（AKIN 2-3）病人的主要終點。針對次要終點，重碳酸能減少洗腎。副作用是高血鈉、低血鈣、代謝性鹼中毒。

BICAR-ICU 的排除條件是 CKD4-5、洗腎、某些代謝性酸中毒（急性腹瀉、DKA、高陰離子隙藥毒物中毒、腎小管性酸中毒、迴腸造口術、膽汁引流）。

本試驗的統計檢定力（0.8）是假設重碳酸能降低主要終點 15% 時需要 376 人。但是針對次要終點、次群分析的統計檢定力大部分都是小於 0.5 的，而低統計檢定力（小於 0.5）的研究會有 M 型錯誤（高估效果量），而且當主要終點無效時，次要終點有效的結論就是不可靠的。因此主要終點的結論（不能證明重碳酸有效）是可靠的，次要終點的結論（重碳酸能減少洗腎）和次群分析的結論（重碳酸對 AKI 的病人有效）則是不可靠的，只能當成將來臨床試驗的主要終點。

專家對 BICAR-ICU 的反應是「一個事實，各自解釋」。有一派認為重碳酸可能可以用來治療重症病人的嚴重 MAC，尤其是有 AKI 的病人，而且可能可以減少洗腎，因為有 24% 的對照組病人有接受重碳酸治療，因此可能會降低兩組間治療效果的差異，而且其效果的差異（-5.5%，95% 信賴區間 -15.2%～4.2%）還是比較傾向有效的一邊。有一派認為實證醫學並沒有證明重碳酸治療有效，雖然統計學上「沒有證明有效，並不等於證明無效」。

那麼用重碳酸治療敗血症、乳酸中毒病人的嚴重 MAC 是否有效呢？我們的答案是「不知道」：「花園裏或許有小仙女，我們雖然沒有她們存在的証據，但是也沒有她們不存在的証據，因此我們應該要採取ㄧ種無知的態度」(理查·道金斯：「真實世界的魔術-什麼才是真的？」）。

「阿公仔要煮鹹，阿嬤要煮淡，兩個相打弄破鼎」(「天黑黑」)：兩個醫師，一個要用重碳酸，一個不要用重碳酸，兩個相打弄破鼎。

只有一個新的、大規模的臨床試驗能阻止他們繼續打架。

「我們偉大航路見！」

「阿金飲食」是一種減肥用的低醣飲食。在「海賊王」中的阿金將要餓死的時候，草帽海賊團的廚師香吉士拿飯要給他吃：「我就算再落魄也不會接受同情的」「別逞強快吃了吧！」。

台灣目前的飲食建議（正常體重/中度工作量）是均衡飲食：熱量每天每公斤體重 35 大卡，其中醣類佔 50-60%、脂肪 20-30%（盡量吃多元不飽和脂肪酸 PUFA，例如：植物油；避免反式脂肪）、蛋白質 10-20%。

雖然最佳的三大營養素熱量比率仍有爭論，但是 2018 年有一個前瞻性世代研究發現高醣與低醣飲食（尤其是低醣飲食、高動物性蛋白質）與高死亡率有關，而最佳的醣類比率則是 50–55% 。

醣類（碳水化合物）是五穀根莖、奶、水果、高澱粉蔬菜（玉米、南瓜、番薯、馬鈴薯、芋頭、玉米、牛蒡、蓮藕、山藥、豌豆或青豆、蠶豆或皇帝豆、栗子、菱角等）；脂肪是油脂、堅果類；蛋白質是肉、魚、豆、蛋類。纖維是低澱粉蔬菜類。

目前美國糖尿病醫學會的飲食建議是均衡飲食、高纖維、低鹽（每天 6 公克）、避免精製糖以及精製澱粉等，地中海飲食也是一個選項。完整的照護計畫還有運動、戒菸、藥物治療等。針對肥胖/中度工作量者，台灣目前的飲食建議是熱量每天每公斤體重 30 大卡。

低醣飲食和生酮飲食也是肥胖/糖尿病的非主流飲食選項。低醣飲食是一種低醣（20% 醣類，大約每天 50-100 公克）、高脂肪（50% 脂肪）、高蛋白質（30% 蛋白質）的飲食，又稱為「吃肉減重法」」。

生酮飲食是一種低醣（5-10% 醣類，大約每天 50 公克）、高脂肪（70-75% 脂肪）、高蛋白質（20% 蛋白質）的飲食。原理是迫使身體在用盡葡萄糖、肝醣之後，將脂肪分解並產生酮體當成能量，並達到減脂的效果。

「台客劇場」導演林冠廷在 2017 年推出影片質疑醫師建議的飲食法，害他父親的糖尿病惡化，但是換成「生酮飲食」後反而更健康，吸引數十萬人點閱分享。

低醣飲食/生酮飲食的好處是減肥、降血糖，壞處是胃腸不適、低血糖、硒缺乏、生長遲緩、腎結石、高尿酸、低白蛋白血症、低血鎂、低血鈉、痛風、可能酮酸中毒等。醫界建議的適應症只有藥物阻抗性的兒童癲癇，而禁忌症是第一型糖尿病、兒童及青少年。要注意的是生酮飲食必需在醫療人員監測下才能進行。另外低醣飲食/生酮飲食是一種高蛋白飲食，因此其是否對於腎臟有長期的傷害仍未知。

針對第二型糖尿病，2017 年的統合分析發現低醣飲食（醣類小於 40-45%）能降低 TG、提高 HDL-膽固醇、短期降低血糖，但是一年以後的血糖與均衡飲食並無差別，而且體重、血壓、LDL-膽固醇、生活品質都無差別。

2018 年臨床試驗的統合分析發現與低醣、低脂肪、素食等飲食比較，地中海飲食降低長期血糖的效果是最好的。健康是最珍貴的寶物：「你們知道這片海洋的盡頭，有著世界最珍貴的寶物嗎？前所未有的冒險正等著我們！」、「我們偉大航路見！」（「海賊王」）。

為了得到地中海的寶物，我們千萬不能再讓海賊團的阿金挨餓了。

倚天劍、屠龍刀

「倚天屠龍記」中有一句名言：「武林至尊，寶刀屠龍，號令天下，莫敢不從！倚天不出，誰與爭鋒？」。

醫生在對抗疾病時也有倚天劍、屠龍刀：隨機對照臨床試驗。它能檢驗因果關係，因為隨機分配已經把干擾因素（會同時影響暴露因子和結局的因素）排除了。但是觀察性（病例-對照、前瞻性/回溯性世代）研究無法釐清因果關係，因為它無法排除（觀測的、未觀測的）干擾因素。

臨床指引建議需要測定血液 25(OH)D 的人是慢性腎臟病（CKD）、肝衰竭、骨質疏鬆症、軟骨症、老人的跌倒/骨折、副甲狀腺機能亢進等。只有檢驗有維生素丁缺乏的人才需要補充營養性維生素丁（cholecalciferol），至於活性維生素丁（calcitriol）只適用在 CKD 或洗腎的病人。維生素丁的副作用是高血鈣、高血磷等。

曬太陽會讓皮膚製造維生素丁，經由肝臟製造 25(OH)D，再經由腎臟製造活性維生素丁（1，25-(OH)D）。25(OH)D 的濃度代表身體維生素丁的貯存量（雖然測量血液 25(OH)D 的方法尚未標準化），它會受到血中副甲狀腺素、鈣、磷等的調控。但是 1，25-(OH)D 的濃度卻不能反應維生素丁的貯存量，因為它會受到其他因素（例如：腎功能）的影響。

有許多觀察性研究發現維生素丁缺乏（25(OH)D < 20 ng/mL）與骨折、跌倒、骨質疏鬆症、心血管疾病（CVD）、癌症、高血壓、糖尿病、免疫異常、感染、發炎、憂鬱等有關。

針對骨折、跌倒、骨質疏鬆症的預防，以前有幾篇臨床試驗的統合分析發現維生素丁有效，也有幾篇發現無效。但是 2018 年有一篇最大規模（81 個臨床試驗，53537 個病人）的統合分析發現維生素丁是無效的。

針對老人（主要是婦女），2014 年的統合分析發現維生素丁可能可以降低死亡率，但是不能預防癌症，而且維生素丁合併使用鈣片會造成腎結石。可惜的是大部分的研究都是小規模的，而且有許多病人在中途退出試驗。2017 年的統合分析發現維生素丁可能可以預防氣喘發作，但是無法預防 CVD、肥胖、糖尿病、憂鬱，也不能改善骨骼肌肉功能。

2018 年的 VITAL（重要）雙盲隨機對照臨床試驗（N = 25871，男性 ≥ 50 歲、女性 ≥ 55 歲，排除條件：腎衰竭、洗腎、高血鈣、肝硬化、結核病）發現營養性維生素丁（cholecalciferol，2000 IU/天）不能初級預防主要 CVD（MACE：急性心肌梗塞、中風、死於 CVD）或癌症。亦即對於大部分（沒有CKD、沒有測定血液 25(OH)D）的人來說，維生素丁就像「味素藥」一樣是「吃心酸的」。

VITAL 試驗就像倚天劍、屠龍刀一樣的重要。

關於牛奶與蜜

聖經記載上帝在西奈山向摩西說他將會帶領猶太人離開埃及，前往「流著奶與蜜」的「應許地」（迦南美地），亦即現在的以色列和巴勒斯坦，可見在三千年前人類已經會喝奶（牛奶、羊奶）和蜜了。牛奶富含飽和脂肪酸，蜜富含醣類。

最近 50 年的飲食指南建議要吃低脂肪（限制飽和脂肪酸）、低膽固醇飲食（每天小於 300 毫克，要注意的是飽和脂肪酸也會被代謝成膽固醇）。但是低脂肪飲食往往被高醣（尤其是精緻食物和甜食中的果糖）飲食取代，造成了現代人肥胖的流行病。因此美國最新的飲食指南已經取消了對於膽固醇攝取量的限制（例如：可以吃蛋黃），而脂肪攝取量也提高到 20-35%，但是仍然限制飽和脂肪酸至小於 10%。

至於醣類的總量並無限制，雖然要限制精製糖小於 10%。台灣目前的飲食建議（正常體重/中度工作量）是熱量每天每公斤體重 35 大卡，其中醣類佔 50-60%、脂肪 20-30%（盡量吃多元不飽和脂肪酸 PUFA，例如：植物油；避免反式脂肪）、蛋白質 10-20%。

但是「飽和脂肪酸和膽固醇會造成心血管疾病（CVD）」的觀念最近受到了挑戰：美國 1968-1973 的明尼蘇達冠心症實驗是一個至今最大規模（N = 9423）的雙盲隨機對照臨床試驗，研究者利用塵封的原始資料重新分析的結果在 2016 年發現 PUFA 雖然能降低血中膽固醇濃度，卻會增加 CVD 和死亡率，而且膽固醇降低愈多，死亡率愈高。有趣的是 2018 年有一篇統合分析（不包括以上的研究）發現 PUFA 能稍微降低 CVD，可見一個大規模的臨床試驗比統合分析更有價值。

另外「高脂肪飲食會造成 CVD」的觀念在最近也受到了挑戰：2017 年有一個前瞻性世代研究發現高脂肪飲食（包括飽和脂肪酸、單元/多元不飽和脂肪酸）與低死亡率有關，高醣飲食卻與高死亡率有關，甚至高飽和脂肪酸飲食能降低中風的風險。2018 年有一個前瞻性世代研究則發現高醣與低醣飲食都與高死亡率有關，而最佳的醣類比率是 50–55% 。但是這些觀察性研究並無法釐清是否有因果關係，因此我們需要臨床試驗來「一錘定音」。

2018 年的 PREDIMED 臨床試驗發現地中海飲食（多吃蔬菜、水果、全穀類、堅果類、豆類、魚類、橄欖油、紅酒，少吃甜食，以白肉取代紅肉）能預防有危險因素但無 CVD 者發生 CVD。2015 年臨床試驗的統合分析發現得舒飲食（多吃蔬菜、水果、全穀類、堅果類、豆類、低脂乳品，低鹽《每天小於 6 公克》，少吃甜食，以白肉取代紅肉）能改善高血壓和其他的 CVD 危險因素。

「流著奶與蜜」之處應該是一個人人都「好心」的地方。帶領猶太人離開埃及到「應許地」的是摩西和約書亞，帶領我們到「好心」（心臟很好）之地的是臨床試驗。但是我們仍然不知道脫脂奶是否比全脂奶更好，也不知道醣類和脂肪最適當的攝取量是多少：「Honey，你嚇到我了！我從前就聽說過你，我想知道得更多」（ABBA）。

關於牛奶與蜜，我想知道得更多。

巴頓將軍的建議

針對未洗腎的慢性腎臟病（CKD）病人，教科書建議的是低蛋白飲食（LPD：每天每公斤體重 0.6-0.8 公克，其中的 25-50% 是高生理價值蛋白質：肉、魚、豆、蛋、奶）。

其他的建議是熱量每天每公斤體重 30-35 大卡（其中的 45-60% 來自醣類《糖尿病人要限制精製糖類至小於 10%》，20-45% 來自脂肪《飽和脂肪酸 < 7%》，10-20% 來自蛋白質）、高纖維、低鹽（每天 4-6 公克）、低鉀（針對嚴重 CKD 或少尿者）、低磷（每天小於 1 公克）、醣類（來源是全穀類、水果、蔬菜）、避免反式脂肪、避免肥胖等。
（針對正常體重/中度工作量的正常人，台灣目前的飲食建議是熱量每公斤體重 35 大卡，其中醣類佔 50-60%、脂肪 20-30%、蛋白質 10-20%。）

我在當完內科住院醫師以後去美國 UCLA 海港城醫院研究，當時他們正在做非糖尿病的 CKD 病人腎病飲食調整（MDRD）臨床試驗。每ㄧ天我都會看見衛教師與營養師教導病人 LPD，但是 1994 年發表的結果卻是無效的。

對於非糖尿病的 CKD 病人，2018 年的統合分析也發現 LPD 是無效的。極低蛋白飲食（VLPD，每天每公斤體重 0.3-0.4 公克）合併必需胺基酸或其酮酸類似物（不含氨，因此不會增加尿素，但是會與其他的非必需胺基酸進行轉氨作用而變成必需胺基酸）則能延緩 CKD 病人洗腎的時間，但是並不能延緩病人腎功能的惡化，也不能改善存活率。亦即 VLPD 延緩 CKD 病人洗腎的機轉可能只是降低了尿毒素（例如：尿素，蛋白質的代謝產物），而不是改善腎功能。

對於糖尿病的 CKD 病人，2013 年的統合分析發現 LPD（尤其是植物性蛋白質）能延緩腎功能的惡化，但是不能降低蛋白尿或延緩病人洗腎的時間。

大部分 LPD 的臨床試驗都是在沒有廣泛使用 ACEI/ARB 的時代，而且大部分的試驗都排除了住院病人、不穩定的病人與老人。此外 LPD 可能會造成營養不良、惡病體質和死亡，尤其嚴重 CKD 的病人本來就可能有食慾不振的情形，雖然 2017 年的統合分析發現 LPD/VLPD 對於 CKD 病人營養的影響是不確定的。

針對健康的人，臨床試驗發現得舒飲食（DASH：多吃蔬菜、水果、全穀類、堅果類、豆類、低脂乳品，低鹽《每天小於 6 公克》，少吃甜食，以白肉取代紅肉）和地中海飲食（多吃蔬菜、水果、全穀類、堅果類、豆類、魚類、橄欖油、紅酒，少吃甜食，以白肉取代紅肉）都能預防心血管疾病（CVD）。

由於得舒飲食和地中海飲食都是高蛋白、高鉀、高磷的飲食，其對 CKD 的影響值得關注。例如：觀察性研究發現得舒飲食和地中海飲食都能降低 CKD 的發生率。2017 年針對觀察性研究的統合分析發現這些飲食能降低 CKD 病人的死亡率，雖然不能延緩洗腎的時間。但是 2017 年針對小規模臨床試驗的統合分析發現這些飲食對於 CKD 的效果是不確定的。

LPD（尤其是 VLPD）是一種醫囑遵從度很差的飲食。專家的意見是針對意志力很強的晚期（CKD4-5）病人可以使用 LPD 或是 VLPD，但是若有營養不良，則要考慮放寬蛋白質的限制以及洗腎。

大部分的醫生都以為治療 CKD 的目標是延緩洗腎的時間，卻忽略了這些病人最大的死因是 CVD，因為 CKD 和 CVD 其實是一體的兩面（心腎症候群）。當預防洗腎和預防 CVD/死亡的目標互相衝突時，我們應該要選擇預防 CVD/死亡。這個問題就像當戰術和戰略目標互相衝突時，我們必須要犧牲幾場戰役來成就戰爭的勝利一樣。

但是有許多醫生仍舊堅守 LPD/VLPD 的陣地，不願再前進。二戰初期美軍在歐戰對德國輸了幾場戰役，強調進攻的巴頓將軍說：「我們才不堅守什麼鬼東西呢，我們要不斷前進，我們要抓住他們的 LP，踢他們的屁股」，結果他帶領第三軍團的坦克部隊打贏了許多戰役。

「我不想收到消息說我們在堅守陣地」（巴頓將軍）：針對得舒飲食/地中海飲食，我們得要趕快進行像 MDRD 一樣大規模的臨床試驗，才不會被巴頓將軍打屁股。

「魯蛇是一種什麽蛇？」

「我們出生時都會大哭，因為我們來到這個充滿白癡的偉大舞台」（莎士比亞），而且在成長的過程中，我們都會害怕當一個「魯蛇」。

我在台中一中唸高中時，很喜歡去位於台中公園附近雙十路的美國新聞處，當時正面的牆壁外觀是一整面席德進設計的馬賽克壁畫。有冷氣的閱覽室有各式英文和中文翻譯的書、報紙和期刊，中間的架上有一本很大的英文字典和英漢字典，視聽室也會不定期播放人文及地理影片。在那裏，我第一次認識了林懷民，他的故事給予「魯蛇」一個新的定義。

在他創立「雲門舞集」時，父親對他說：「跳舞是一個最偉大的藝術，卻是一個乞丐的行業」。但是他說：「我只是在尋找自己是什麼樣的人」、「報紙上登的林懷民和得獎的林懷民，他不會跟我一起回家。我還是過我的日子，我還是做我的工作」、「離開雲門三年間，我在東南亞逛來逛去。回來的時候，我們不是熱情的頭殼壞去的年輕人，我們好像成熟一點」、「年輕的另一個名字叫做勇敢」。

電影「神隱少女」描述一個任性、幼稚的十歲少女千尋，誤闖了神秘世界，克服了重重困難，找回自我，並獲得了勇敢「活下去的能力」。

「在你的內心裡，住著一個害羞的內在小孩，他躲在角落裡哭泣。請不要忘記他、不要虐待他；請記得傾聽他、安慰他-這是一個自我療癒的過程」（一行禪師：「和好-療癒你的內在小孩」）。

麥可·傑克森在童年時經常被父親虐待和逼著唱歌。他曾經畫了ㄧ個小孩子，手裏拿著麥克風，躲在牆角哭泣。他說：「在你評斷我之前，請盡量試著愛我。看看你自己的內心，並自問你是否見過我的童年？」。

「我身在當時你幻想的未來裡，這個狂熱和衝動早已冷卻的如今，你頑固的神情消失在鏡子裡，只留下時光消逝的痕跡。這些年讓步的，你是否會嘆息，有什麼是你永遠不放棄？一天一天你是否還相信，活在你心深處那頑固自己？」（五月天：「頑固」）。

成長就像是一趟沒有回程的火車。「當你在向前展望的時候，你不可能將這些片段串連起來，你只能在回顧的時候將點點滴滴串連起來」（賈伯斯）。

「青春不是人生的一段時光，青春是心情的一種狀況。青春不是柔美的膝，朱紅的唇、粉嫩的面龐。青春是鮮明的情感、豐富的想像、向上的願望，像泉水一樣的清冽激揚。青春是勇敢戰勝了怯懦，冒險代替了苟安」（塞繆爾·厄爾曼）。

「花甲男孩轉大人」描述幾個「魯蛇」大男孩成長的故事：「原來啊，我們費盡心力想要變為成熟的大人，卻不知道在那個青春的 MOMENT，有心或無意，做錯了什麼？錯過了什麼？」、「未來可以沒那麼難，找到自己想要做的就對了」、「五月天不是叫你們要有夢想，你們是只會唱不會聽喔？」「明仔載、明仔載，沒風颱的，我會很期待」、「魯蛇是一種什麽蛇？」。

魯蛇是一種勇敢、害羞、頑固的內在小孩。

「轉變，轉變，轉變」

許多人都害怕改變，但是美國前總統甘迺迪說：「唯一確定的事就是不確定，唯一不變的事就是改變」。

凡事都有一體的兩面：「這是最好的時代，也是最壞的時代；這是智慧的時代，也是愚蠢的時代；這是篤信的時代，也是懷疑的時代；這是光明的時代，也是黑暗的時代；這是希望的春天，也是絕望的冬天」（「雙城記」）。

電影「神隱少女」中的十歲小女孩千尋在進入異世界的隧道入口處看見一個兩面神的石雕像傑納斯（Janus）。祂是羅馬神話中獨創的門神，看守著天宮的門。祂有兩個面，象徵著轉變：生/死、開始/結束。January（一月，一年的開始）這個英文字就是來自於祂。

「對於任何事物，都有對應的季節：出生、死亡，種植、收割，殺戮、治癒，歡笑、流淚，建立、摧毀，跳舞、憂傷，熱愛、痛恨，戰爭、和平，收穫、損失，撕裂、縫合」（「轉變，轉變，轉變」）。

人生是一個不停蛻變的過程：「愛麗絲夢遊仙境」中的毛毛蟲問愛麗絲：「妳是誰？」「我不知道！起碼今天早上起床時，我還知道我是誰，但在那之後我改變了很多次」「當你變成蛹再變成蝴蝶時，我想你應該會感到有點奇怪吧？」「一點也不！」。

生就是死。「當你抓癢時，有許多皮膚的細胞正在死亡，但是你沒有注意到你正在死亡。你以為你還要等許多年才會死，但那是錯誤的。因為有一些細胞死了，所以有一些細胞能出生，但是我們並沒有為她們好好地安排一個慶生會。有生才有死，有死才有生。生死只是表象，當你深入去看時，你會發現真相只是持續的轉變罷了」（一行禪師）、「從前種種譬如昨日死，以後種種譬如今日生」（「了凡四訓」）。

結束就是開始。在二戰的初期，英國對德國打了幾場難堪的敗仗，後來有一場戰役終於小勝了，於是首相邱吉爾說：「這並不是結束，結束甚至還沒有開始。但是現在可能是序幕的結束」。另外英文的「畢業（commencement）典禮」其實是「開始」的意思。

「現在我只好從兩面來看雲了, 其實那只是雲的幻影罷了, 我真的一點也不懂雲」（瓊尼·米歇爾：「從兩面看」）：我真的一點也不懂轉變。

ADH 只是一個字

「人生是ㄧ連串的抉擇」（希拉蕊.柯林頓），例如：「林中有兩條岔路，我選了一條人跡罕見的路，從此決定我人生的不同」（羅伯特·佛洛斯特：「未擇之路」）。

我們的身體也是一樣，包括抗利尿激素（ADH）的分泌。ADH 是由下視丘製造，運送到腦下垂體後葉分泌，讓集尿小管吸收水（V2 受器）維持血量和血漿滲透壓，以及讓動脈收縮（V1 受器）維持血壓。ADH 的分泌是受到下列因素的刺激：血漿滲透壓、低血壓（低血量）、交感神經、血管收縮素 II。

在正常情形下，血漿滲透壓（280-300 mmHg）是控制 ADH 分泌最重要的因素： 高血漿滲透壓會刺激 ADH 分泌，低血漿滲透壓會抑制 ADH 分泌（甚至不分泌）。例如：喝水會降低血漿滲透壓而抑制 ADH 分泌。但是 ADH 的半衰期只有 15-30 分鐘，因此在喝水 1-2 小時（四個半衰期）以後尿量才會增加。

高壓受器位於主動脈弓、頸動脈竇、腎臟入球小動脈上，低血壓會促進 ADH 分泌。低壓受器（血液容量受器，靜脈壓大約 60 mmHg）位於大靜脈、心房、心室、肺動脈，10% 以上的血量下降會刺激 ADH 分泌。

低血鈉時會有低血漿滲透壓，但是 ADH 仍然繼續分泌（非滲透壓性 ADH 分泌，可能與交感神經興奮、血管收縮素 II 增加有關）。第一個原因是低血量：ADH 適當分泌，第二個原因是 SIADH：ADH 不適當分泌，第三個原因是低有效血量（心衰竭、肝硬化、某些腎病症候群）：ADH 適當分泌。可見在低血量和低有效血量時，我們的身體會犧牲血漿滲透壓來換取血量和血壓的正常，因為血量和血壓比血漿滲透壓更重要。

「聖經」說亞當與夏娃選擇了偷吃智慧樹的果實。「駭客任務」中的尼歐選擇一探母體的本質，吞下了藍色的藥丸；電腦人史密斯問：「為何你明知要輸，還堅持抵抗？」「因為這是我自己的選擇」；尼歐問：「那麼我究竟該怎麼做？」「認識你自己」祭師說。最後造物主給尼歐兩個選擇，一個是救崔妮蒂，一個是回到錫安城，結果他選擇回到崔妮蒂還沒被殺的時空救了她。

「愛只是一個字，重要的是它的內涵」（「駭客任務」）：ADH 只是一個字，重要的是它的內涵。

年輕的魚

「把食物送入口中、提筆寫作、撫摸心愛的人，這些美好的事情，都要我們的雙手完成，但你可知道，讓我們長出手的基因，竟然改編自魚類形成鰭的基因」（「我們的身體裡有一條魚-35 億年的人類演化歷史」）。可見我們的祖先是ㄧ條勇敢爬上陸地的魚。

英國詩人濟慈的墓誌銘說:「此地長眠一個年輕人，他的名字是用水寫的」，其實每一個人的名字都是用水寫的。身體總水量佔體重的 60%，其中 20% 是細胞外液，其成分和古代海洋的成分幾乎一樣。細胞外液中的血漿佔血液容量的 55%，佔體重的 1/12。

高血量是血液容量以及細胞外液量過多，亦即身體總鈉量和總水量過多；低血量是血液容量以及細胞外液量不足，亦即身體總鈉量和總水量不足。單純身體總水量過多會造成低血鈉（但是沒有水腫），例如：SIADH。單純身體總水量不足（脫水）會造成高血鈉，例如：尿崩症。

水腫代表高血量，高血量會刺激心房利鈉蛋白質（ANP），但是腎病症候群（NS：蛋白尿每天大於 3.5 公克）病人的集尿小管對於 ANP 有阻抗性。針對 NS 病人水腫的機轉有兩個理論：「充滿不足」和「過度充滿」。

「充滿不足」理論認為 NS 病人的低白蛋白血症造成血液膠體滲透壓下降，因此會有低血量，並刺激交感神經、腎素-血管收縮素 II-醛固酮而造成高血量（雖然有效《動脈》血液容量仍然不足）及水腫、刺激抗利尿激素（ADH）而造成低血鈉。但是這個理論受到了挑戰：先天性無白蛋白血症者 80% 無水腫；NS 病人細胞間質液裏的膠體滲透壓也會下降而抵銷了血液膠體滲透壓下降的效果。

現在的醫界認為「充滿不足」只會出現在下列的病人：微小變化病（尤其是兒童）。這一些病人的特色是血清白蛋白小於 2 g/dL、FeNa < 0.2%、低血鈉、起立性低血壓、靜脈注射白蛋白有效、大量利尿劑可能會造成急性腎傷害（AKI）。

「過度充滿」理論認為 NS 病人腎小管中的胞漿素（這是一種蛋白酶，血液的胞漿素能促進血塊中的纖維蛋白溶解）能活化集尿小管的上皮鈉通道 ENaC，造成集尿小管過度吸鈉以及對於 ANP 的阻抗性。這一些病人的特色是血清白蛋白大於 2 g/dL、FeNa > 0.2%、腎功能比較差、血壓比較高、靜脈注射白蛋白無效、比較能忍受大量利尿劑。

日本 2014 年的臨床指引建議 NS 的成人不要使用白蛋白靜脈注射，除非休克或急性肺水腫。每天的蛋白質攝取量則是 0.8 g/kg (微小變化症) 或 1-1.1 g/kg (其他的病人)，其他的治療是低鹽飲食、臥床休息等。

針對利尿劑阻抗性者，可以加上遠端腎小管利尿劑（thiazide）、近端腎小管利尿劑（acetazolamide）、集尿小管利尿劑（spironolactone、amiloride）、連續靜脈輸注 furosemide（主要用在心衰竭的病人，但是仍有爭論）。

那麼 NS 到底是「充滿不足」還是「過度充滿」呢？這個問題就像「半杯水是一半滿的還是一半空的？」的問題一樣見仁見智，雖然專家意見認為大部分的 NS 病人是「過度充滿」的。至於你要不要相信在乎你自己的思考能力：「教育是當你把學校所學的全部忘光以後還剩下的東西」（愛因斯坦）。

當我們尋找水腫的原因時，心中最好不要存有任何定見，因為「當我們尋找時，眼睛只會看見尋找的東西，那麼我們就不能找到任何事物，因為我們只執著於標的物。但是尋找的意思應該是開放性的：心中沒有任何標的物」（「流浪者之歌」）、「如果我們知道我們是在幹什麼，那麼研究就不叫 “ research (再尋找)” 了」（愛因斯坦）。

兩條年輕的魚遇到一條老魚。老魚打招呼道：「早上好，孩子們。這水怎麼樣?」兩條年輕的魚繼續游了一會兒，終於，其中一條忍不住問另外一條：「什麼是‘水’?」（「莊子」）。

我們就像那兩條年輕的魚一樣。

一千種聲音

我在當完內科住院醫師以後，發現低血鈉是最常見的離子異常，但是令人驚訝的是高血鈉卻很少見。

我曾經努力尋覓這個問題的答案卻找不到。但是從實習醫生、住院醫師到主治醫師的漫長歲月中，我仍然學習到了幾件事。

第一件事是血鈉濃度是一個比值：身體總鈉（加鉀）量除以身體總水量。當這個比值上升時就是高血鈉。高血鈉的鑑別診斷是看血量及尿鈉：低血量時水流失大於鈉流失、血量正常時只有水流失、血量上升時水過量小於鈉過量。高血鈉的機轉是水流失、鈉過量、水喝太少、尿液無法濃縮。

第二件事是尿液濃縮的機轉是腎絲球過濾率（GFR）、高張的腎髓質（有兩個原因：亨利氏環粗上行支吸鈉不吸水、尿素再循環）、抗利尿激素（ADH）讓集尿小管吸收水。尿液無法濃縮的原因是 GFR 下降、利尿劑（furosemide、滲透利尿）、ADH 下降、腎髓質疾病等。

第三件事是ㄧ個人每天平均吃 600 mOsm 的溶質，等張尿（尿液滲透壓 300 mOsm/kg) 時，每ㄧ天可以排泄 2 公升（600/300）的尿 。

第四件事是高血鈉的防衛機轉有兩個：第ㄧ個是高血漿滲透壓會刺激下視丘的口渴中樞而促進喝水，這ㄧ個機轉比較重要，因為喝水是沒有上限的。第二個是高血漿滲透壓會促進 ADH 分泌，造成尿液濃縮，但是尿液最濃縮（1200 mOsm/kg）時，腎臟每ㄧ天最多只能多吸收 1.5 公升（600/1200 - 600/300）的水。

第五件事是明顯的高血鈉只會出現在不能喝水或是口渴中樞異常的病人：意識障礙、腦部疾病、下視丘疾病、腦下垂體疾病、嚴重疾病（例如：敗血症）、嬰幼兒等。

每一個人口渴時都會喝水（「古舟子詠」：「水！到處都是水！」），我們以為喝水是理所當然的，那是因為我們還沒有開悟。

「流浪者之歌」描述一位婆羅門之子悉達多（Siddhartha，梵語的意思是：已獲得尋求之物）尋求開悟的故事，他最後發現真理不可能由別人（包括老師，甚至佛陀）教導。他說：「即使會重蹈所有的錯誤與悲劇，不論痛苦、絕望、還是快樂，我都要自己親自走過，我要走自己的路。真理不在固定的地方，真理不是知識，是經驗，而真理永遠在遠方，也在我們自身」。

當一個醫生就像一個尋求開悟的過程：我們不斷地求道，也不斷地跌倒、受傷、進步、昇華，就像悉達多一樣。但是「知識能教，智慧卻不能」（赫曼.赫塞)；醫學的父親是科學，母親是藝術，但是「藝術不能學習，只能靠修行」（雕塑家朱銘）。

那麼那位年輕住院醫師的問題是否已經找到答案了呢？「我的內心在呼喚著，見證這個讓心靈悸動的夢。人總是不停地犯錯，而他們只會記得那時天空的湛藍。雖然看不見前路的盡頭，這雙手仍舊擁抱光明。無論何時都要繪畫出夢的色彩，就算是在封鎖的回憶裏，仍然還有無法忘記的細語。從此我不再尋覓海洋的另一邊，閃耀的一切總是在我身邊，因為我在內心深處找到了」（「神隱少女《千與千尋》」）。

「悉達多全神貫注地聽著河水，聽著那含有一千種聲音的歌。他不聽悲哀或笑聲，也不把他的靈魂枷鎖在任何一個特別的聲音中，他是在聽所有的聲音」（「流浪者之歌」）。

或許高血鈉的秘密就藏在河水的一千種聲音裏面。

聰明的教授

有一次一個門診的老歐巴桑很認真地問我：「高血壓能不能斷根？」，我說：「不能！」，她帶著一副不可置信的表情看著我。

我在大學唸神經解剖學時，台大的鄭聰明教授經常會用生動的講解和比喻，用彩色粉筆在黑板上畫出ㄧ幅ㄧ幅傳神的解剖圖。

他要求我們要有獨立思考和在不確定下做決策的能力，因為他說醫生是醫療團隊的領導者，就像船長ㄧ樣。有一次他說以後碰到高血壓時，要永遠記得交感神經是造成高血壓的一個最重要的因素，因為（降血壓藥物發明之前的）交感神經切除術以及交感神經抑制劑都能治療高血壓。

交感神經抑制劑包括神經節阻斷劑（現在已經不用了）、 α 阻斷劑、β 阻斷劑等，但是這一些藥物的效果/副作用比並不好，因此並不被建議當成首選的藥物。

自律神經分為交感神經（促進性）和副交感神經（抑制性）：交感神經源自胸/腰脊髓，在脊柱兩旁形成神經節；副交感神經源自腦幹/薦脊髓，在臟器表面形成神經節。大部分的血管平滑肌內只有交感神經，而沒有副交感神經。交感神經的節後神經元分泌正腎上腺素，副交感神經的節後神經元分泌乙醯膽鹼，但是二者的節前神經元都是分泌乙醯膽鹼。

腎臟的神經源自 T11-L3 的脊髓（交感）神經及副交感神經形成的腎神經叢。交感神經有傳入（由腎臟傳到神經）、傳出（由神經傳到腎臟）兩種。

美國的小羅斯福總統（1882-1945）有高血壓，當時世界上並沒有降血壓藥物，他於 63 歲時死於腦溢血。第一個降血壓藥物（利尿劑）在 1958 年被發現，後來陸續有一些降血壓藥物被發現。1967 年的 VA Co-operative 臨床試驗首度證明控制高血壓能預防心血管疾病及中風。但是至今仍有高達一半的高血壓病人血壓控制不良。

2011 年的 Symplicity HTN-1（簡單）臨床試驗發現使用導管的「腎動脈交感神經燒灼阻斷術（RDN）」能治療（藥物治療效果不佳的）頑固性高血壓。但是這只是一個沒有隨機分配、沒有對照組的概念驗證試驗。2010 年的 Symplicity HTN-2 隨機分配臨床試驗發現 RDN 能治療頑固性高血壓。但是這是一個開放式（沒有盲性）的研究，其結果可能會受到病人主觀意識及行為的影響。

2014 年的 Symplicity HTN-3 （N = 535）單盲性（病人不知道自己屬於實驗組或是對照組，但是實驗者知道其分組）隨機分配臨床試驗發現 RDN 治療頑固性高血壓（沒有腎動脈狹窄）是無效的。

2018 年的 SPYRAL HTN-ON MED（螺旋）單盲性隨機分配臨床試驗發現 RDN 能治療頑固性高血壓（SBP 降低 6.8 mmHg，這個程度跟一般的降血壓藥物一樣）。但是這只是一個概念驗證試驗，人數很少（N = 80），沒有事先計算統計檢定力，而且服藥遵從性只有 60%。

SPYRAL HTN-ON MED 跟 Symplicity HTN-3 試驗是不同的：血壓比較低（SBP 160 vs. 180 mmHg）、排除了單純收縮性高血壓的病人、使用新型導管（四個電極/同時燒灼 vs. 一個電極/順序燒灼）、有經驗的操作者 vs. 經驗不多的操作者、有檢查服藥遵從性 vs.  沒有檢查。

那麼 RDN 是否真的能治療頑固性高血壓呢？這個問題的答案我們只能等待正在進行的 SPYRAL HTN Pivotal（N = 433）單盲性隨機分配臨床試驗的結果了。

高血壓是一個既簡單又複雜的疾病：簡單到連一個實習醫生都能診斷和治療，複雜到沒有人知道它的致病機轉，也沒有人能根治它。甚至複雜到「簡單」和「螺旋」這兩個臨床試驗的結果互相衝突。

德國的伊莉莎白·諾依曼於 1974 年提出「沉默的螺旋」說：「個人意見會受到同儕或是社會的影響，當發現自己的意見屬於少數時就會選擇沈默，於是少數派的聲音愈來愈小，多數派的聲音愈來愈大」。「一個科學理論不是因為正確才被接受，而是因為反對它的人都死了，新的世代已經習慣它了」（德國物理學家普朗克）。

「只有釣魚的人能知道什麼是詩人說的《記憶裡時間的ㄧ個點》，那就是當永恆被壓縮成一個瞬間時，整個世界突然變成一尾魚，但是那尾魚卻不見了。我將永遠記得那個臭小子」（電影「大河戀」）。

或許根治高血壓只是一個夢想罷了：「一個人做夢只是夢想，許多人做夢則會成為現實 」（「少年 Pi 的奇幻飄流」）、「到不了的地方都叫做遠方，我一直嚮往的卻是比遠更遠的地方」（「魔法公主」）。

我又想起了那位聰明的教授。

「ET 打電話回家」

慢性腎臟病（CKD）與心血管疾病（CVD）可以說是一體的兩面：「心腎症候群」。

在電影「龍爭虎鬥」中，有一段是李小龍用手指向空中，徒弟只看着李的手指。李就說：「不要只注意手指，卻看不見手指向的月亮」。這是借用禪宗「指月錄」的比喻：文字只是禪的媒介，而不是禪本身。手指就像是「替代終點」，月亮就像是「臨床終點」。

臨床終點是病人的疾病狀態，替代終點是與臨床終點相關的指標。腎臟病的臨床終點是洗腎、CVD、健康相關生活品質（hrQOL）、死亡等。腎臟病的替代終點是蛋白尿、血液肌酸酐倍增、估計腎絲球過濾率（eGFR） 下降 30-40% 等。治療病人的終極目標應該是臨床終點，但是我們經常會誤以為替代終點就是「臨床終點」。

CKD 是用蛋白尿跟 eGFR 定義的。蛋白尿與 eGFR 相關，但不是 eGFR 本身；血清肌酸酐及 eGFR 與腎功能相關，但不是腎功能本身；蛋白尿、eGFR、腎功能都能預測洗腎，但不是洗腎本身；洗腎能預測 CVD，但不是 CVD 本身；CVD 能預測死亡，但不是死亡本身。蛋白尿、eGFR、腎功能都能預測 hrQOL，但不是 hrQOL 本身。

一個良好的替代指標應該能預測臨床終點。但是最近的研究發現在 CKD 降血壓的臨床試驗中，蛋白尿和血液肌酸酐倍增都不是洗腎的良好替代指標。

蛋白尿與 eGFR 的關係並非線性的：在 CKD 的早期（1-3 期），eGFR 愈低，蛋白尿愈高。但是在 CKD 的晚期（4-5 期），eGFR 愈低，蛋白尿愈低。而且能降低蛋白尿的治療也不一定會改善 eGFR。例如；2008 年的 ONTARGET 臨床試驗發現 ACEI + ARB 能降低蛋白尿，但是也會降低 eGFR。

能改善 eGFR 或是減少洗腎的治療也不一定會改善 CVD。例如：統合分析發現內皮素受器抑制劑能改善糖尿病腎病變病人的 eGFR，但是會增加 CVD。2013 年的 BEACON（烽火）臨床試驗發現 bardoxolone（抗氧化劑）能改善糖尿病腎病變病人的 eGFR，但是會增加心衰竭、高血壓和蛋白尿，二次分析則發現 bardoxolone 可能會減少洗腎的風險，但是會增加心衰竭。

血壓是高血壓的指標，而不是高血壓本身；血糖是糖尿病的指標，而不是糖尿病本身。高血脂是動脈硬化的指標，而不是動脈硬化本身；肝功能檢查是肝功能的指標，而不是肝功能本身；左心室功能是心功能的指標，而不是心功能本身；白蛋白是營養的指標，而不是營養本身；尿酸是痛風的指標，而不是痛風本身；CRP （Consciousness, Respiration, BP）是敗血症的指標，而不是敗血症本身。

治療糖尿病的目標不是血糖，治療高血壓的目標不是血壓，治療高血脂的目標不是血脂，治療肥胖的目標不是體重，治療蛋白尿的目標不是尿蛋白，治療 CKD 的目標不是腎功能，而是病人的健康。

當洗腎、CVD、hrQOL、生命這些目標互相衝突時，選擇的優先次序應該是生命、CVD、洗腎、hrQOL，亦即寧可犧牲 hrQOL 來避免洗腎，寧可洗腎來避免 CVD，寧可洗腎及 CVD 來避免死亡。

在電影「外星人」中，ET 跑到窗戶邊，用手指著天上的一顆星星說：「ET 打電話回家！」，最後 ET 即將搭太空船回家時，用手指著心說：「痛！」，接著用手指著埃利奧特的前額說：「我會在這裏！」。

下次當「ET 打電話回家」時，我們千萬不要把 ET 的手指當成他的家。