導師的答案

小時候我們以為所有的問題，父母親或老師都有答案。

但是電影「年少時代」描述一個母親在離婚要離開前夫時感到前途茫茫而哭了，她六歲的兒子問：「妳為什麼哭？」「因為我沒有所有問題的答案」。老師也沒有所有問題的答案：「每一個想要知道知識的人必須要自己攀爬困難的山丘，沒有任何捷徑。我曾經跌倒許多次、重新站起來許多次。我曾經生氣，但是我繼續努力，而且為了快要觸摸到真理山丘頂端的青空和白雲而高興」（海倫.凱勒）。

當希臘神話中的國王奧德賽去參加特洛伊戰爭時，他的兒子鐵拉馬庫斯還是一個嬰兒。他請年老的 Mentor 當兒子的導師並管理宮廷，智慧女神雅典娜也經常會化身成 Mentor 來教導鐵拉馬庫斯。因此 mentor 以後就變成是導師的意思，亦即一個能引導你自己找到所有問題答案的人。

當奧德賽打贏十年的戰爭後，因為用智慧和計謀弄瞎了獨眼巨人（海神的兄弟）的眼睛，被海神懲罰在海上又漂流了十年，才和被導師教育長大成人的兒子一同用弓箭和刀打敗了覬覦王后美色和王國權位的眾多追求者。

「這是我兒子鐵拉馬庫斯，我要把這君權和島國留給他掌管。海港就在前方，風帆正飄蕩，大海幽幽茫茫。水手們！我們曾共懷理想、歷盡風霜，我們理直氣壯地和天神爭光。來吧！朋友們！來探索新世界！趁那時機未晚，起航吧！坐穩了各就各位擊漿」（英國桂冠詩人丁尼生：「尤利西斯」）。

膜性腎病（MN）是成人腎病症候群最常見的原因，其中原發性 MN 佔了 MN 的 80%。KDIGO 臨床指引建議原發性 MN 的病人在下列情形時要使用免疫抑制劑（chlorambucil 、cyclophosphamide、cyclosporine 等）治療：每天蛋白尿大於 4 公克、觀察或使用 ACEI/ARB 治療 6 個月後蛋白尿沒有下降ㄧ半、嚴重的併發症、在 6-12 個月內腎功能下降程度大於 30% (eGFR 仍然大於 25-30 mL/min)。但是這一些免疫抑制劑有許多副作用。至於類固醇，KDIGO 並不建議使用，雖然日本的臨床指引仍然建議使用。

Rituximab（抑制 CD20 的單株抗體，能消除製造抗體的 B 細胞）在某些續發性腎絲球腎炎（GN）的治療是有效的，例如：系統性紅斑性狼瘡腎炎、混合型冷凝球蛋白血症、ANCA 相關小動脈炎等。但是針對原發性 MN，2018 年以前只有觀察性研究發現 rituximab 治療是有效的。

針對有腎病症候群且 ACEI/ARB 治療三個月無效的原發性 MN 病人， 2018 年發表的 MENTOR（導師）開放標籤（沒有盲性）隨機對照臨床試驗（RCT，N = 130，GFR ≥ 40 mL/min/1.73 m²）發現治療二年以後，rituximab 比 cyclosporine 更能降低蛋白尿，而且副作用更少。

MN 是一種不能治癒的慢性病，疾病本身和治療造成的併發症都可能會造成病人的痛苦。但是醫生能做的只是「偶爾去治癒，時常去緩解，總是去安慰」（愛德華.特鲁多醫生，寫於美國紐約州撒拉納克湖畔）。

「當呼吸化為空氣」描述美國一位印度裔的神經外科醫師保羅．卡拉尼提發現自己罹患轉移性肺癌時，他的腫瘤科醫生不願意回答他還能活多久的問題：「我不與你談這方面的問題，我不會告訴你還會活多久。我不會給你一個數字，我想最重要的是，你自己要先找出你對人生價值的看法，以及到底什麼是你人生最重要的事？」。

他最終悟出了「病人所要追尋的，並不是醫生所想要隱藏的科學知識，而是病人需要自己找到自我存在的真實性」的道理。他發現醫學的訓練驅使醫師們非常注重「將來」，而寧可犧牲「現在」。

他說是 1969 年諾貝爾文學獎得主薩繆爾·貝克特小說中人物的獨白「我不能撐下去，我將撐下去」才讓他有活下去的勇氣。在他過世前的幾星期，有一個晚上他的夫人把頭靠在他的胸部，問他這樣他可以呼吸嗎？他說：「這是我所知道唯一的呼吸方法」。

生命是困難的，每一個人都需要導師：Mentor 是鐵拉馬庫斯的導師，文學是保羅的導師。醫學是困難的，每一個醫生都需要導師：RCT 是我們的導師。關於原發性 MN，MENTOR 的答案是「rituximab 可能對平均的病人是有效的」。但是導師也沒有所有問題的答案，因為世界上並沒有一個「平均的病人」。

真正的答案需要你自己用盡所有的力氣（「個人化醫學」：針對每一個病人長期地嘗試、觀察）去尋找。

壞的標籤

雖然名字叫做「美麗」的人並不是最美麗的，名字叫做 Armstrong 的人也不是最強壯的，但是名字就像標籤一樣，因此許多藝人都有一個好聽的藝名，例如：瑪麗蓮·夢露的本名是諾瑪·簡·莫泰森。

有一名歐巴桑有嚴重的憂鬱症，我教她去精神科看病，她卻抵死不從。因為「精神病」是一個不好聽的標籤，因此有許多醫院已經把「精神科」改稱「身心科」了。

有一名 20 歲的大學新鮮人在新生體檢時發現有輕度蛋白尿，結果是「起立性蛋白尿」。有一名30 歲的運動員在跑步後發現有輕度蛋白尿，在休息複檢時就沒有了。有一名60 歲沒有症狀的上班族在健康檢查時發現腎功能（eGFR）是 50 mL/min/1.73 m²，一週後他的 eGFR 就自動恢復到 70 mL/min/1.73 m² 了。有一名80 歲的歐吉桑在體檢時發現 eGFR 是 50 mL/min/1.73 m²，他緊張地問：「我是否要洗腎？」。

慢性腎臟病（CKD，以前稱為「慢性腎衰竭」）的定義是蛋白尿或是 eGFR 下降（小於 60）大於三個月。末期腎病（ESRD）的定義是洗腎的第五期 CKD 病人。「尿毒症」的定義是嚴重的腎功能下降加上「尿毒症候群」（大於二個以上的系統異常），分為急性和慢性。「慢性尿毒症」的洗腎病人就是 ESRD。由於「尿毒症」是一個不好聽的名詞，現在醫生已經不再於病人身上貼這個標籤了。CKD4-5 和 ESRD 都不是單純的腎臟病，而是嚴重的系統性疾病。

有一些專家認為現在 CKD 已經被「標籤化」（過度診斷）了：大部分的流行病學研究都只看一次的資料，因此會高估 CKD 的盛行率；門診只看一次的資料也會誤把正常人貼上 CKD 的標籤，尤其是沒有高血壓、沒有糖尿病、沒有蛋白尿、沒有血尿的人（蛋白尿和 eGFR 都有檢驗誤差和不小的生物變異性）；老人的 eGFR 會比較低，那是因為 eGFR 的公式裡有年紀，並不一定是因為他的腎功能有下降：年老不是疾病，孤單才是。

標籤效應是一種「皮格馬利翁效應」（自我應驗預言）：希臘神話中的皮格馬利翁愛上了自己刻的雕像, 感動了維納斯女神讓雕像變成了一個活生生的美貌女子。

好的標籤能救人，壞的標籤能能殺人：美國醫生伯尼.羅恩（1985 年諾貝爾和平獎得主，發明心臟去顫器）的書「療癒：一個正在流失的藝術」描述在 1936 年時印度有一名死刑犯被矇眼綁在床上，他的四肢被輕輕用刀刮傷但是不流血，床的四角放四個大聲滴水的水桶，當滴水停止時，犯人也死了，雖然他並沒有流任何一滴血。

「悲慘世界」描述力大無窮的尚萬強因為偷一條麵包救濟外甥而坐牢 19 年，他在獄中沒有名字，只有狗牌的標籤號碼 24601。「莫抬頭！莫抬頭！你將會永遠被囚於此地。太陽之烈，彷彿身處地獄，解脫之日遙遙無期。我何錯之有？只求上帝垂憐」。

尚萬強在偷了好心收留他的主教家裏的銀器後被警察帶回，主教卻說是他送給尚萬強的，並且對他說：「你忘記帶走最好的銀燭臺了！」。在他以假名擔任市長時，有一個人被誤認是尚萬強而被捕，他掙扎著是否要承認他才是尚萬強而問神：「我是誰？為什麼我該救他？我是否能假裝看不見他受苦？難道我的名字到死都只不過是託辭罷了？」

「我夢到往日的一個夢，曾經人們都很和善，他們的語氣都很輕柔。然而老虎卻在夜裏，帶著他們低沈如雷的聲音來到，他們將你的希望撕裂，他們讓你的夢想幻滅」（「悲慘世界」），就像「CKD」這隻「老虎」曾經讓許多人的夢想幻滅一樣。

尚萬強在出獄後被一絲不苟的警察賈維爾死命追捕，而他始終只願意稱他為 24601，即使尚萬強的本質是善良的：他幫助芳婷和她的女兒珂賽特脫離困境，也幫助了無數的工人和市民。

沒有人願意被無端貼上壞的標籤：「你敢有聽着咱的歌，唱出艱苦人的苦痛。咱的心振動袂定，若親像勇敢的鼓聲，向望有一工活出自由的新性命」（「悲慘世界」）。「名字是什麼? 玫瑰花如果不叫玫瑰花還是一樣的美麗」（莎士比亞：「羅蜜歐與茱麗葉」）。

CKD 是一個壞的標籤，真正重要的是它的本質和意義：CKD 代表的是一個生病的人，而不是一個標籤。

「三分之一的人生」

台灣錦鯉魚女王鍾瑩瑩在「三分之一的人生，混水摸魚的樂趣」的演講中說人生只有三分之一的時間能做自己喜歡的事情。當她第一次去歐洲參展時，錦鯉被人騙走了。當她不知所措時，有一位朋友說：「人生是選擇題，不是是非題」，結果她選擇了勇敢面對，接到了大量的訂單。

血糖控制不良是造成糖尿病腎病變的重要原因，糖尿病則是造成洗腎最常見的原因。大約有三分之一的糖尿病洗腎（或是嚴重慢性腎臟病）病人會有「脆性糖尿病」，亦即血糖忽高忽低；三分之一的病人會有長期高血糖，其原因是胰島素阻抗性；另外有三分之一的病人會有「燒盡糖尿病」，亦即血糖正常、容易低血糖，其原因是食慾不振、營養不良、腎臟對胰島素的代謝及清除率下降、腎臟糖質新生作用下降等。「燒盡糖尿病」病人的血糖雖然正常，卻留下了永久的痕跡：大血管病變（CVD、中風）、小血管病變（視網膜病變、神經病變、腎病變）。

美國糖尿病醫學會建議大部分糖尿病人 HbA1C 的目標是 6.5-7%，針對明顯腎病變病人 HbA1C 的目標則是 8%。美國醫師協會建議大部分病人 HbA1C 的目標是 7-8%。至於洗腎病人的治療則應針對症狀，而非 HbA1C。

膜性腎病（MN）是成人腎病症候群最常見的原因。原發性 MN（佔 MN 的 80%）的病人，大約有三分之一會自動緩解，三分之一的病人腎功能會慢慢惡化，另外三分之一的病人腎功能會快速惡化。針對一群病人，緩解的預測因子是女性、腎功能比較好、蛋白尿程度比較低、一年內蛋白尿減少一半、使用ACEI/ARB 治療等。

臨床指引建議原發性 MN 的病人在下列情形時要使用免疫抑制劑治療: 每天蛋白尿大於 4 公克、觀察(或使用ACEI/ARB 治療) 6 個月後蛋白尿沒有下降ㄧ半、嚴重的併發症、在 6-12 個月內腎功能下降程度大於 30% (但是腎絲球過濾率仍然大於 25-30 mL/min)。如果血清白蛋白小於 2 g/dL，那麼可能就要用抗凝劑來預防靜脈栓塞。

針對糖尿病腎病變及原發性 MN 的病人，醫生的職責是找出那三種不同的病人加以適當的治療，困難的是我們無法預測個別的病人會走哪一條路徑。那三分之一病情惡化的病人就像聖經的「啟示錄」說有三分之一的天使跟著撒但一起墮落一樣：「有一條大紅龍（撒但）的尾巴拖拉著天上星辰（他的使者）的三分之一，摔在地上」。

「三分之一：逆轉賭局」描述「甜心兔」酒店面臨困境的三個男人搶完銀行之後，為了原本要均分的贓物而展開了爾虞我詐的鬥爭（「人生就是一連串的忍耐」），每一個人都用計中計豪賭一場，有時合作、有時背叛，希望能逆轉人生、完成夢想。不看到最後，沒有人能知道結局是什麼。至於大部分的慢性病，醫生能做的只是「偶爾去治癒，時常去緩解，總是去安慰」（愛德華.特鲁多醫生，寫於美國紐約州撒拉納克湖畔）。

我們用「實證醫學」和「個人化醫學」來幫助那三分之一的病人逆轉賭局。前者的最佳證據來自於隨機對照臨床試驗（RCT）和 RCT 的統合分析，其目的是預測一般人（「平均的人」）對某治療的反應，偏偏沒有一個人是「平均的人」（每一個人都認為自己比一般人聰明、英俊、美麗，自己的孩子比別人家的孩子優秀，自己比別人更有幽默感）。後者的最佳證據來自於個人對疾病和治療的縱貫性反應，目的是預測個人對某治療的反應。

在過程中我們會遇到很多挫折，這時候我們要用「享受挫折帶來的樂趣」來過這「三分之一的人生」（鍾瑩瑩），因為「人一旦放棄，就失去了好運」（「三分之一：逆轉賭局」）。

不高也不低

每次在上「糖尿病腎病變」的課時我都會在最後列出糖尿病的許多治療目標，然後問學生：最重要的目標是什麼？結果是一百個學生有一百個答案，而且每一個答案的目標都是固定的，它們有高也有低。

糖尿病的長期併發症有大血管病變（心血管疾病 CVD、中風）、小血管病變（視網膜病變、神經病變、腎病變）。糖尿病最常見的死因是 CVD，腎病變造成的尿毒症雖然也被列為主要死因，但是由於洗腎及腎臟移植的進步，現在的尿毒症病人大部分是死於 CVD。

分析隨機對照臨床試驗（RCT）時，「治療意向分析法（ITT）」是以受試者最初被分配的治療計劃，實際治療分析法則是以最終所獲的治療為基礎進行分析，其中只有 ITT 能尊重原來的隨機分配（能消除所有的干擾因素）。例如分析糖尿病 RCT 的治療目標時，應該是以病人被隨機分配到的組別（例如：HbA1C 目標 7%），而非實際達成的 HbA1C（例如：7.7%）為基礎進行分析。

針對第一型糖尿病病人，1993 年發表的 DCCT（N = 1441，13-39 歲，沒有高血壓）RCT 發現嚴格的血糖目標（HbA1C 6.05%）能預防小血管病變，但是不能預防 CVD，副作用是低血糖，實際達成的 HbA1C 在兩組分別是 7.3% 和 9.1%。

針對新診斷的第二型糖尿病（T2DM）病人，1995 年發表的 UKPDS（N = 5102）RCT 發現嚴格的血糖目標（HbA1C 7%）能預防小血管病變，但是不能預防 CVD（雖然次群分析發現使用 metformin 能預防 CVD），副作用是低血糖，實際達成的 HbA1C 在兩組分別是 7% 和 7.9%。

2008 年發表的 ACCORD（N = 10251，40-79 歲，T2DM 診斷 8 年，HbA1C 8.1%，大約 1/3 的病人已經有 CVD，其他 2/3 的人有 CVD 的高風險。排除血清肌酸酐大於 1.5 mg/dL 者）RCT 發現嚴格的血糖目標（HbA1C 6%）不但不能降低主要終點（CVD），反而會增加主要終點。次群分析則發現在原來沒有 CVD 的病人，嚴格的血糖目標能降低主要終點，實際達成的 HbA1C 在兩組分別是 6.4% 和 7.5%。

2008 年發表的 ADVANCE（N = 11140，> 55 歲，T2DM 診斷 10 年，大約 1/3 的病人已經有 CVD，其他 2/3 的人有 CVD 的高風險）RCT 發現嚴格的血糖目標（HbA1C 6.5%）能降低主要終點（CVD 和小血管病變），其中主要是降低腎病變（次要終點），但是不能降低 CVD（次要終點），實際達成的 HbA1C 在兩組分別是 6.3% 和 7%。

這二個 RCT 結果不同的原因並不知道，雖然二者的副作用都是低血糖、二者的血糖目標並不一樣，而且 ACCORD 使用胰島素 （77% vs 41%）或是  rosiglitazone（92 vs 17%）的病人比 ADVANCE 更多。

2009 年發表的 VADT（N = 1791，大於 40 歲，血糖控制不良，T2DM 診斷 11 年，排除血清肌酸酐大於 1.6 mg/dL 者）RCT 發現嚴格的血糖目標（HbA1C 6%）不能降低主要終點（CVD）。副作用是低血糖，實際達成的 HbA1C 在兩組分別是 6.9% 和 8.4%。

DCCT 和 UKPDS 在  10-20 年的觀察性追蹤研究都發現嚴格的血糖目標（HbA1C 6-7%）能降低 CVD （雖然兩組的血糖已經沒有差別了），稱為「遺緒效應」。有趣的是 VADT 在 10 年的觀察性追蹤研究發現嚴格的血糖目標能降低 CVD，但是在 20 年的追蹤研究卻發現嚴格的血糖目標不能降低 CVD。

2018 年美國糖尿病醫學會（ADA）針對非懷孕 T2DM 的臨床指引建議大部分病人 HbA1C 的目標是 7%。針對下列病人 HbA1C 的目標是 6.5%：剛診斷糖尿病的幾年內、低血糖的風險低、藥物的副作用少、預期餘命長、只用 metformin 或生活型態治療、沒有 CVD。針對下列病人 HbA1C 的目標是 8%：低血糖的風險高、預期餘命短、已經有明顯的 CVD 或是小血管病變、有許多共病症、糖尿病的病史很久而且血糖很難控制。

2018 年美國醫師協會（ACP）針對非懷孕 T2DM 的臨床指引建議大部分病人 HbA1C 的目標是 7-8%，至於下列病人，治療應針對症狀，而非 HbA1C：大於 80 歲、預期餘命小於 10 年、安養院、嚴重慢性病（失智、癌症、洗腎、COPD、CHF）。

許多醫生對於 ADA 和 ACP 這兩個權威對 HbA1C 的治療目標竟有如此大的不同感到無所適從，其實問題是出在二者所看病人族群的不同：糖尿病科醫師所看的病人大部分是單純的糖尿病，其他科醫師所看的病人大部分是已經有併發症的病人，因此 HbA1C 的治療目標應該是因人而異，它並不是固定的，反而比較像是一個不定向飛靶。

戰國時代的宋玉曾經如此讚美ㄧ個美女:「東家之子， 增之一分則太長 ，減之一分則太短 ，著粉則太白，施朱則太赤」，HbA1C 的治療目標應該是不高也不低。

除了 HbA1C 以外，治療糖尿病的目標還有 CVD、小血管病變、高血壓、肥胖、高血脂、飲食、運動、生活品質等。最近的 RCT 發現在所有的降血糖藥物中，只有 metformin、SGLT2i、GLP1 類似物能降低 CVD。

糖尿病的治療需要一個專業醫療團隊的智慧：內科醫師、內分泌科醫師、糖尿病科醫師、心臟科醫師、腎臟科醫師、眼科醫師、神經科醫師、藥師、營養師、衛教師、護士等。

「小王子」說：「大人們喜歡數字: 當你介紹ㄧ個朋友給他們時，他們絕對不會問他的聲音怎麼樣? 他玩什麼遊戲? 他是否收集蝴蝶? 他們只會問他幾歲? 他有幾個兄弟姐妹? 他的體重多少? 他的父親賺多少錢? 」。

大人們喜歡數字，但是治療糖尿病的目標不是血糖、治療高血壓的目標不是血壓、治療高血脂的目標不是血脂、治療肥胖的目標不是體重、治療蛋白尿的目標不是尿蛋白、治療 CKD 的目標不是腎功能，而是病人的健康：健康不是數字，它不高也不低。「雖然曾經有過很多感情的債，對於未來的愛還是非常期待：這一次我的心情不高、不低、不好、不壞」（李宗盛：「寂寞難耐」）。

雖然曾經有過很多糖尿病的治療目標，對於病人的預後我還是非常期待：這一次我的目標不是數字，它不高也不低。

「我們絕不投降！」

我在當完內科住院醫師以後去美國 UCLA 海港城醫院研究，當時的內科主任是 RJ Glassock。每ㄧ天我都會看見衛教師與營養師教導病人低蛋白飲食，因為他們正在做非糖尿病慢性腎臟病（CKD）病人腎病飲食調整（MDRD）臨床試驗（N = 840，eGFR 13–55 mL/min/1.73 m²）。

1994 年發表的 MDRD 結果發現低蛋白飲食和嚴格的血壓目標都不能降低主要終點（洗腎、死亡），而且二者都會造成 AKI。次群分析則發現嚴格的血壓目標只能降低有蛋白尿者的死亡率，但是要注意的是次群分析是一種二次分析（一種觀察性研究）。

Glassock 在次年率團來台灣演講 MDRD，當時我問第一作者（華盛頓大學醫學院的 S Klahr）有什麼感想，他說：「雖然失望，也只能順其自然了！」，我也問 Glassock，他說：「試驗設計時竟未考慮蛋白尿，真愚蠢！」。

2001 年有一個觀察性研究發現奧斯卡得獎的演員活得比較久，而且得獎愈多次壽命愈長。例如：曾經四次獲得奧斯卡獎的美國演員凱薩琳·赫本享壽 94 歲，她在年老時說：「我被尊敬，就像一座老建築物一樣」。

但是後來的研究發現這是一種「不死時間偏差」：研究者把演員分為「得獎」和「未得獎」兩組，但是「得獎」是一個會隨著時間變動的因素，得獎者在得獎之前的時間也都被算在他的壽命裡，亦即只有活得夠長的人才有機會獲獎。

同樣的在資料庫的研究中發現某種藥物會降低死亡率，其實是只有活得夠長的人才有機會吃藥。另外常見的偏差包括選樣偏差（兩組的變數是不平衡的）和（與暴露及結果都有相關的）干擾因子。例如：發現某藥物會造成急性腎臟傷害（AKI），其實是只有本來就有腎臟病高風險的病人才會被使用該藥，這種現象稱為「被適應症干擾」。

例如：2017 年有一個英國社區醫院的大規模觀察性（世代）資料庫研究（N = 122363）發現使用 ACEI/ARB 造成任何程度的血清肌酸酐濃度上升（<10%～>40%）都與不良的預後有關（心血管疾病《CVD》、洗腎、死亡）。

隨機對照臨床試驗（RCT）能排除所有的干擾因子，但是 RCT 的二次分析只能排除「被適應症干擾」。例如：在 CKD（不管有無糖尿病）的病人，使用低蛋白飲食、降血壓藥物、ACEI/ARB/DRI、利尿劑、SGLT2i 造成的 AKI，只要血清肌酸酐濃度上升小於 30% 就能預測長期的腎臟保護效果，有人認為這是一種「急性（腎前性）腎成功」。

2012 年發表的 RCT AASK（N = 1094，美國黑人，eGFR 20-65）發現嚴格的血壓目標並不能降低主要終點（eGFR 下降大於 50%、洗腎、死亡），2018 年針對 MDRD 及 AASK 的二次分析發現嚴格的血壓目標只有對 eGFR 下降小於 20% 的病人才能降低死亡率。

2016 年發表針對高血壓病人的 SPRINT（短跑）RCT（N = 9361，大於 50 歲、沒有糖尿病、可能有 CKD《eGFR 20-60》）發現嚴格的血壓目標（SBP 120 mmHg vs 140 mmHg）能降低 CVD 及死亡率，但是會增加 CKD 及（會恢復的）AKI，並能惡化 CKD 病人 eGFR 下降的速度，雖然不會增加 ESRD。

SPRINT 的二次分析（N = 978）發現嚴格的血壓目標並不會影響原來就有 CKD 病人尿液的腎小管傷害生物指標。另外一個二次分析（N = 324）則發現在原來沒有 CKD 但是新發生 CKD 的病人中，嚴格的血壓目標會降低病人的蛋白尿（ACR）以及尿液腎小管傷害生物指標，那麼這是否是一種「慢性腎成功」呢？

針對有糖尿病高血壓的病人，2010 年的  ACCORD （符合）-BP RCT （N = 4733，40-79 歲，開放標籤、無盲性）發現嚴格的血壓目標不能改善主要終點（CVD），但是能降低中風（次要終點）。此外也會惡化 eGFR 下降的速度，雖然二次分析發現無論任何程度的血清肌酸酐濃度上升（<10%, 10%–30%, >30%）都不會增加主要副作用（CVD、腎衰竭、死亡）。其他的二次分析（N = 529）則發現嚴格的血壓目標並不會影響尿液的腎小管傷害生物指標，甚至能降低蛋白尿（ACR）。

臨床上所謂的腎功能就是 eGFR，但是腎功能包括腎絲球功能（例如：eGFR）、腎小管功能（例如：溶質或是電解質的吸收、分泌，尿液的濃縮、稀釋等）、內分泌-新陳代謝功能（例如：製造 EPO）等。用 eGFR 代表腎功能的一個壞處是它會受到血流動力學（腎血流量）的影響，例如：低蛋白飲食、降血壓藥物、ACEI/ARB、利尿劑等都會減少腎血流量而降低 eGFR，卻不會傷害腎小管。

治療 CKD 時造成的 AKI 或是 CKD 就像是輸了短跑（SPRINT）一樣，但是 CKD 病人的長期預後卻符合（ACCORD）長跑的樣貌：電影「奪標」描述一個年邁的父親為了激勵兒子跑馬拉松，再次穿上運動鞋，跟兒子一起比賽。最終兒子奪得冠軍，老父則拖著受傷的腳緩步前進。「我曾愛過，也曾笑過、哭過；我曾志得意滿，也曾失敗落寞。如今，當淚痕已乾，我發現這一切相當有趣」（主題曲：「我自己的方式」）。

迄今所有 RCT 的二次分析都發現治療藥物所造成的 AKI 或是 CKD 都不會惡化病人的預後（尤其是血清肌酸酐濃度上升小於 30% 的病人），甚至是有好處的。那麼治療造成的 AKI 和 CKD 是一種錯誤嗎？「多少個夜晚，我獨坐窗前。多少個美夢深藏我心中，我獨自在黑暗中，但你已經出現。你照亮我的生命，你給了我繼續向前的希望，那不會是錯的」（「你照亮我的生命」）。

二戰時盟軍在對德國無數次的戰役都失敗了，大家都很失望。英國首相邱吉爾在 1940 年 6 月軍隊自敦克爾克狼狽撤出歐洲大陸後對國會演講說：「我們將不惜一切代價保衛本土，我們將在海灘作戰，我們將在敵人的登陸點作戰，我們將在田野和街頭作戰，我們將在山區作戰。我們絕不投降！」，最後英國贏得了戰爭。

在對抗 CKD 的戰爭中，縱然有無數次的失敗（AKI，CKD），但是偶而也有令人振奮的成功（「急性腎成功」、「慢性腎成功」）。在艱難的過程中，我們笑過、哭過，但是它們照亮我們的生命，我們絕不投降！

「三個傻瓜」

台灣人喜歡稱可愛的小孩子為「憨囝仔（傻小孩）」，俗諺說：「天公疼憨人」、「傻人有傻福」。例如：台灣水牛伯游錫堃小時候就被稱為「憨堃仔」。

我的家鄉在彰化縣員林鎮，小時候我家的對面住著一個很老的歐巴桑，家人忙著做生意。在我上學前，她就坐在一張小凳子上茫然地看著來來往往的車輛，在我放學以後她還是一樣坐在上面，做著相同的事。當時我還傻，無法了解她為什麼不去做一些有趣的事。

我家的隔壁是ㄧ間肥料店，那是ㄧ個獨居的中年歐巴桑開的，她經常拿好吃的糖果餅乾給我吃，也順便向我訴說她在世界各地有趣的旅遊見聞（她是一個業餘的導遊，她很疼我。但是當時我還傻，無法了解她為什麼每次都會叫我「憨裕仔」，而我總是會回家跟母親抱怨，畢竟我的小學成績總是名列前茅的！

「別忘了山谷裡寂寞的角落裡，野百合也有春天」（潘越雲的歌）。別忘了都市裡寂寞的角落裡，傻瓜也有春天：電影「阿甘正傳」描述一個弱智的人始終堅持做自己的故事：「你是傻瓜嗎？」「做傻事的才是傻瓜，先生！」、「我不是很聰明，但我知道什麼是愛」、「有些事情是你無法改變的，你不想被稱為殘廢，就像我不想被稱為傻瓜」。

傻瓜真的不聰明嗎？電影「三個傻瓜」描述三位年輕人進入一個成績決定一切的大學裡唸機械工程，他們在家長和老師的壓力下一起經歷成長、胡鬧、歡笑與淚水。

藍丘用湯匙加電線，做出尿液電擊棒來惡作劇（鹽水具有極強的導電性，每個人都學過但是只有他真的用上了）。他給喜愛攝影的法罕的忠告是「追隨你的內心」，給家境貧困的拉加的建議是「放下心中的恐懼，做真實的自己」。他說：「心很脆弱，你得學會去哄他，不管遇到多大困難，告訴你的心：《一切安好！》」。「他像風一樣自由，他像風箏一樣翱翔；我們循著路走，而他開鑿自己的路。我們煩惱著明天，他盡情享受著今天」（「藍丘之歌」）。

英國的狄拉克和德國的海森堡共同獲得 1933 年的諾貝爾物理學獎，狄拉克的方程式預測了反物質的存在，他的內向、省話和無趣被許多人認為他是ㄧ個憨人。有ㄧ次在ㄧ個聚會裏，狄拉克問海森堡:「你為什麼喜歡跟女人們跳舞?」 「因為好女人們令我愉快」「你怎麼能事先知道誰是好女人?」。愛因斯坦曾說狄拉克是一個「天才與瘋子之間令人目眩的平衡」。

信天翁是世界上最大的海鳥（翼展 3.3 公尺），牠是滑翔高手，擅於飛行，也常常跟著船隻飛行。牠被視為是一個好預兆，而殺死信天翁則會招來厄運。西方許多水手用「呆頭鵝」來稱呼信天翁，因為牠在陸上行走時的模樣相當笨拙。

但是傻勁能帶來好運：電影「七寶奇謀（呆頭鵝）」描述一群「呆頭鵝幫」小朋友的冒險故事。其中有藏寶圖、隧道、岩窟、獨眼巨人、海盜船，最後他們打敗壞人、找到了寶藏。「年輕的另一個名字叫做勇敢」（林懷民）：年輕的另一個名字叫做「憨囝仔」、青澀、靦腆、害羞。

蘋果的賈伯斯送給美國史丹福大學畢業生的話是「保持飢餓、保持愚笨」，飢餓就是求知若渴，愚笨就是大智若愚。「一世人，要安怎歡喜，過春夏秋冬；面對我的夢，甘願來作憨人」（五月天「憨人」）。

憨裕仔已經長大了，雖然「我不記得曾經長大」（電影「屋頂上的提琴手」：「日出、日落」」），而且「在你的內心裡，住著一個害羞的內在小孩，他躲在角落裡哭泣。請不要忘記他、不要虐待他；請記得傾聽他、安慰他-這是一個自我療癒的過程」（一行禪師：「和好-療癒你的內在小孩」）、「一天一天你是否還相信，活在你心深處那頑固自己？」（五月天：「頑固」）。

「總有一天，會有兩個傻瓜來找我」（「三個傻瓜」）：一個是內在小孩，一個是那頑固自己。

高雄的女兒

花媽是高雄的女兒、台灣的女兒；
我是高雄的後生（兒子）、台灣的後生。

有一個名詞叫母親
有一個名詞叫阿娘
有一個名詞叫阿母
有一個名詞叫娘親
有一個名詞叫媽媽
有一個名詞叫心肝
有一個名詞叫寶貝

有一個名詞叫家
有一個名詞叫家鄉

有一個地方叫蕃薯
有一個地方叫打狗
有一個地方叫下港
有一個地方叫勇敢
有一個地方叫打拼
有一個地方叫美麗
有一個地方叫可愛

有一個地方在心裡
有一個地方在地圖裡
有一個地方在北半球
有一個地方在亞熱帶
有一個地方在蕃薯尾
有一個地方的港濱叫哈瑪星
有一個地方一心想要十全十美（由一心路到十全路）

有一個地方的泥土是香的
有一個地方的蕃薯是甜的
有一個地方的稻米是金色的
有一個地方的菩提樹是涼的

有一個地方的熱度比較高
有一個地方的溫情比較多
有一個地方的人做人阿莎力
有一個地方的人做事有骨力
有一個地方的空氣不會寒冷

有一個地方的愛比壽山更高
有一個地方的愛比愛河更深
有一個地方的愛比澄清湖更寬
有一個地方的愛比高屏溪更長
有一個地方的愛比台北市更遠
有一個地方的愛比歷史更悠久

有一種愛叫奉獻
有一種愛叫關心
有一種愛叫安慰
有一種愛叫陪伴
有一種愛叫撫養
有一種愛叫呵護
有一種愛叫疼惜
有一種愛叫不捨
有一種愛叫牽手
有一種愛叫等待
有一種愛叫希望
有一種愛叫同理心
有一種愛叫不離不棄

有一種愛是名詞
有一種愛是形容詞
有一種愛是副詞
有一種愛是動詞（聖經:「愛是永不止息」）

有一種愛在你的基因裡
有一種愛在你的血液裡
有一種愛在你的骨髓裡
有一種愛在你的骨肉裡
有一種愛在你的經驗裡
有一種愛在你的日記裡
有一種愛在你的青春裡
有一種愛在你的記憶裡

有一種愛陪伴你睡覺
有一種愛陪伴你讀書
有一種愛陪伴你遊戲
有一種愛陪伴你長大

有一種愛讓你哭
有一種愛讓你笑
有一種愛讓你心疼
有一種愛讓你開心
有一種愛讓你關心
有一種愛讓你一生懸命
有一種愛讓你的血液沸騰
有一種愛讓你有心跳的感覺
有一種愛讓你有呼吸的感覺
有一種愛讓你的淚水是喜悅的
有一種愛讓你的汗水不會白流
有一種愛讓你像小鳥：「我的心像一隻歌唱的小鳥，搭巢在水邊的嫩芽」（克利斯蒂娜·羅塞蒂）

有一種愛有時候會讓你擔心
有一種愛有時候會讓你困惑

有一種愛永遠不會讓你心痛
有一種愛永遠不會讓你後悔
有一種愛永遠不會讓你失望
有一種愛永遠不會讓你孤獨

有一種愛會偷偷溜進你的心裡
有一種愛會偷偷溜進你的夢裡

有一種愛是做對的事（電影「愛的故事」：「愛是永遠不需要說抱歉」)

有一種愛不需要想起
有一種愛永遠也不會忘記

有一種愛輕得讓你能飛（米蘭·昆德拉:「生命中不能承受之輕」）
有一種愛多得讓你數不完（愛因斯坦:「不是所有可數的都是人生重要的東西 」）
有一種愛大到連眼睛都看不到全部( 伊莉莎白·白朗寧:「How do I love thee?」)

有一種愛（情）是青色的
有一種愛的顏色像櫻桃
有一種愛的味道像蜜餞（鹹酸甜）
有一種愛的味道「比蜜還甜，比膽還苦」(電影「羅蜜歐與茱麗葉」)
有一種愛的溫度是冷加熱（歌劇「杜蘭朵公主」:「什麼東西冷如冰，燃燒起來熱如火？」）

有一種愛濃得像 espresso
有一種愛酸得像檸檬
有一種愛甜得像蜂蜜
有一種愛苦得像苦瓜
有一種愛辣得像辣椒

有一種愛無法抹滅

有一種愛要用心感覺
有一種愛要及時說出口
有一種愛要用行動表達
有一種愛要用一生的時間去體會

有一種愛值得你追求
有一種愛值得你捍衛
有一種愛值得你在乎
有一種愛值得你站出來
有一種愛值得你放在心裡

愛要及時
愛要輕聲說（電影「教父」的主題曲：「輕聲說愛」）

有一種愛說不出口
有一種愛不說你也知道
有一種愛超越語言：高雄！高雄！高雄！（松尾芭蕉：「松島やああ松島や松島や」）

那就是對家鄉的愛

「叫著我！叫著我！黃昏的故鄉不時地叫我。孤單若來到異鄉，不時也會念家鄉。彼邊山、彼條溪水，永遠抱著咱的夢」（「黃昏的故鄉」）。

「我衷心所愛的台灣啊！我把有生之年全獻給給妳，我的生趣在此；我衷心難分難捨的台灣啊！我把有生之年全獻給給妳。我望穿雲霧看見群山，我從雲中的隙口俯視大地，遠眺波濤大海，遠眺彼方，我好喜歡在此遠眺。誠願在我奉獻生涯終了時，在大浪拍岸的聲響中，在那竹林搖曳的蔭影下，找到我的歸宿」（馬偕「台灣遙寄」：「最後的住家」）。

我愛這塊土地：高雄、台灣！

你我講過的話

我的老家在彰化縣員林鎮，祖厝在永靖鄉。地名的來源是清朝末年時，官府為了消弭閩粵械鬥，才把地名改成永靖。當地的客家人為了與福佬人永遠和平也放棄了客家話，改講台灣話。因此當地的人大部分是「福佬客」，你也可以說是「台客」。永靖腔會把「ㄧㄥ」發音成「淹」，例如：「永靖枝仔冰，冷冷硬硬」會發音成「淹間枝仔鞭，練練電電」。

小時候我家隔壁的左邊是一個獨居的歐巴桑，她經常會暱稱我為「憨裕仔（傻小孩）」。每次我都會回家跟母親抱怨這件事，畢竟我的學校成績總是名列前茅的啊！隔壁的右邊則有一家中藥店，不時會用拉吉歐（收音機）大聲播放文夏演唱的台語歌曲：「媽媽請你也保重」、「採檳榔」、「黃昏的故鄉」，以及黃三元的「草地人」：「員林是椪柑的出名地，無論是男女老幼大家都知影。我就是出世在農村椪柑出名的鄉里。雖然是離開故鄉來到他鄉里，但是我是時常想起可愛的鄉里」。當時在地的施福珍老師剛發表著名的台語兒歌「點仔膠」、「大箍呆」等。

每當逢年過節，父母親都會帶我們一群小孩子回去祖父母住的庒腳（鄉下）。到了晚上我們就會去附近的廟裏看熱鬧的迎神賽會和台語的歌仔戲、布袋戲，讓戲棚下的我們看得目瞪口呆。

當時我很喜歡看電視「轟動武林、驚動萬教」的台語布袋戲「雲州大儒俠史艷文」，劇中的角色有史豔文、苦海女神龍、劉三、怪老子、哈買二齒、藏鏡人、秦假仙（衰尾道人）等。當時一到中午的播出時間，街上是沒人的。可惜後來布袋戲改用國語播出，就沒有人要看了。

有時候父母親會帶我們兄弟姊妹去看住在台北市的舅舅、舅媽、阿姨、姨丈，我們都要在半夜被不情願地叫起床，因為要搭乘透早（凌晨）的蒸汽火車去台北市，當我們到達時已經是中午了。那是我第一次見識到西門町、戲院、百貨公司、舶來品、玩具、熱鬧的人潮。對於住在庒腳的我來說，台北市簡直是一個浮華世界，讓我覺得自慚形穢。

當時我在家講的都是母語：台語。但是小學規定在校一律要講國語，而且講台語的都要被罰錢，因此我們都會在私底下和同學偷偷地講台語。令我驚訝的是台北人講話都是用國語，包括那一些表兄弟姊妹們在家裡講的也都是國語，讓我覺得台語是一種比較低等的語言。

我在唸小學時，國文程度一直都很好，經常被老師選派參加校際的作文比賽。後來唸高中時，學了文言文和古詩詞，更加深了我對台語粗俗的既定印象。當時的台語電影已經逐漸沒落，電視的台語節目也愈來愈少，我甚至以講台語為恥。一直到唸大學時，我又重新發現了文夏的歌曲和台語的美麗，才開始認同自己是台灣人。父親曾經用幾個例子說明台語的精妙：「我去香港買香香」（國語無法表達）、「好額（富有）」、「緣投（英俊）」。

電影「春風秋雨」描述一位黑人母親因為混血女兒始終不肯承認自己是黑人的事實而悲傷矛盾。那位女兒始終假裝自己是白人，她不敢學母親講話，行為舉止都刻意和黑人保持不同，甚至在朋友面前也不敢認自己的母親。

後來她的母親過世，在教堂的葬禮中有一位歌手唱著悲傷的黑人靈歌「世界的麻煩」：「即將黎明，回家時聽見你已經去逝。不再有哭泣，我將回家與吾愛相聚，我要見我媽」，那位女兒只趕得及在葬禮後摸著母親的靈柩哭泣，但是母親已經聽不見她的聲音了。

一個小孩子最先學習的是母語，覺得最親切的也是母語：「當我幼年的時候，母親教我歌唱；在她慈愛的眼睛裏，隱約閃著淚光」（德佛札克「媽媽教我的歌」），至今我連作夢都是用台語。這種情形就像有一次我的祖父在看美國的電視影片時說：「當美國人真可憐，每一天都要說這麼困難的英語」。其實對於美國人來說，說英語是一件最自然不過的事。「咱若愛祖先，請你嘸通嫌台灣」（許景淳：「嘸通嫌台灣」）、「台灣甘是彼難聽，勇敢叫出母親的名」（「母親的名叫台灣」）：請你嘸通嫌台語，台語甘是彼難聽。

憨裕仔的願望是「希望你我講過的話，放在心肝內；面對我的夢，甘願來作憨人」（五月天：「憨人」）：你我講過的話是母語。

章魚的墨汁

「新楓之谷」遊戲中有一條神秘小徑，玩家會被章魚怪用墨汁攻擊，只有經由練功擁有足夠經驗值的玩家才能躲過章魚的墨汁、擊敗章魚哥。

靜脈輸注白蛋白是一種很常用、很昂貴的治療。但是很少人注意到白蛋白是由血漿所萃取的，它具有血漿注射所有的副作用：過敏、感染、輸血相關的循環超載（TACO，章魚）、輸血相關之急性肺損傷（TRALI，小徑）等。可以說要注射白蛋白，我們必須要先通過「章魚小徑」。

我在當內科住院醫師的時候，每當遇見低白蛋白血症合併有腎病症候群、肝硬化、營養不良的病人或是敗血症、休克時，主治醫師都會教我們為病人靜脈注射白蛋白或是新鮮冷凍血漿（FFP，「窮人的白蛋白」），有時候注射白蛋白也會被用來預防血液透析中的低血壓。

血清白蛋白造成的膠體滲透壓能維持血量。臨床指引建議靜脈輸注白蛋白的適應症是肝硬化（抽大量腹水、自發性細菌性腹膜炎《併用抗生素》、肝腎症候群《併用 norepinephrine/terlipressin/octreotide/midodrine、TIPS 及肝移植》、血漿置換術、兒童的腎病症候群（利尿劑無效者、低血量、少尿、急性腎損傷、腹痛）。例如：2018 年的 ANSWER（N = 440）臨床試驗發現每週一-二次白蛋白靜脈注射 18個月能延長有腹水的肝硬化病人壽命。

非適應症是成人的腎病症候群（日本 2014 年的指引建議不要使用白蛋白治療，除非有肺水腫、生命徵象不穩定或休克）、低血量/休克/敗血症（只能用在生理鹽水治療之後仍須使用正腎上腺素劑量大於 0.2 μg/kg/min 的病人）、補充營養（治療營養不良症的方法是治療原發疾病與經胃腸或靜脈的營養《熱量與氨基酸》補充，而不是注射白蛋白）、血液透析中低血壓的預防（2010 年的統合分析發現白蛋白並沒有比生理食鹽水更好）。

針對急性肺損傷、嚴重呼吸衰竭的病人，2014 年的統合分析發現白蛋白並沒有比生理鹽水更好。針對急重症病人（例如：敗血症、創傷、燒燙傷等）的靜脈輸液，2018 年的統合分析發現膠體輸液（例如：白蛋白、FFP）並沒有比晶體輸液（例如：生理鹽水、乳酸林格氏液）更好。2014 年的 ALBIOS 臨床試驗（N = 1818）發現在敗血症的病人，白蛋白並沒有比生理鹽水更好。

「用手指著月亮，手指並不是月亮」（禪宗「指月錄」）：血液白蛋白濃度是營養的指標，而不是營養本身；血液白蛋白濃度是發炎的指標，而不是發炎本身；血液白蛋白濃度是水腫的指標，而不是水腫本身；血液白蛋白濃度是所有疾病病人不良預後的指標，而不是不良預後本身。

「海綿寶寶」說：「不曾乾淨過就不知道何謂骯髒，我們不能重演歷史錯誤」：我們不能重演白蛋白注射的歷史錯誤；「一個好廚師永遠不能遠離他的煎鍋」：一個好醫生永遠不能遠離他的自信，因為「如果你願意相信自己，再施一點點小魔法，你的夢想就全都會實現」，而且你會贏得戰勝疾病的獎杯：「獎杯耶！我從來沒有得到過獎杯耶！」。

經驗值不夠的醫生也有迷惘的時刻：「醫生！醫生！醫生在哪裡？對了！我就是醫生！」（「海賊王」）。醫生經由臨床經驗、實證醫學（最高等級的證據是隨機分配臨床試驗）來練功：「在真理的山中，你的攀爬永遠不會白費：你今天會爬得更高，或者你擁有了讓明天能爬得更高的能力」（尼采）。「香皂，香皂，香皂是什麼？」（「海綿寶寶」）：真理，真理，真理是什麼？真理是病人的健康，而不是血清白蛋白濃度（稻草人、替代終點）。

二戰時的美軍用充氣的坦克、大砲、飛機、卡車，以及可呈現大型部隊集結聲音的大型揚聲器等工具來誤導德軍。「海底兩萬哩」描述海中有一隻巨型章魚：「在我眼前的可怕怪物，腦袋上長的八隻腳，有它身軀的兩倍長，像瘋婆子的頭髮那樣亂舞」。章魚會用墨汁來欺敵，疾病也會用血清白蛋白濃度來欺騙經驗值不夠的醫生。

我們千萬不要被章魚的墨汁騙了。

「靜靜等鳥叫」

我在當內科住院醫生的時候，有時候會遇見腎功能在幾天內急速惡化的病人，當時這ㄧ種「概念性定義」被稱為「急性腎衰竭（ARF）」，我們會嘗試各種不同的治療，但是最後卻發現最好的治療是「等待」。

ARF 傳統分為腎前性（缺血性、低血量，UNa < 20 mEq/L，嚴重的腎前性 AKI 可能會變成急性腎小管壞死）：治療是靜脈輸液；腎性（急性腎小管壞死，UNa > 20 mEq/L）：治療是手指交叉（祈願）、不要傷害病人（避免腎毒性藥物、少用留置性導尿管等）、支持性治療，因為所有的臨床試驗都失敗了；腎後性（阻塞性腎病）：治療是改善泌尿道阻塞。

但是 ARF 這一個名詞並沒有一個標準的定義，甚至有幾個專家就有幾種定義，以致每次開會時都是「雞同鴨講」。偏偏醫學是一種「經驗性科學」（包括自然科學、社會科學），亦即研究的對象是可觀察/實驗的具體事件。因此醫學名詞必須是明確（不模糊）、有再現性的。

為了要有一個大家都同意的「操作性定義」（用能測量的事件來做的精確定義），2004 年的 RIFLE 準則統一了危險因子（R）、傷害（I）、衰竭（F）、失去（L）、末期腎病（E）等名詞的定義。2004 年 AKIN 首度提出了用急性腎傷害（AKI）來取代 ARF，2007 年的 AKIN 準則採用了第一-三期的分類。2012 年的 KDIGO 準則整合了 RIFLE 和 AKIN 準則，並且把時間延長到 7 天（2 天內血清肌酸酐上升 ≥ 0.3 mg/dL 或 7 天內上升 ≥ 1.5 倍或尿量在 6 小時內 < 0.5 mL/kg/h）。觀察性研究發現 KDIGO 準則比其他二種準則更能預測 AKI 病人的存活率。2016 年的日本臨床指引建議也能測定腎小管傷害的尿液生物指標（例如：NGAL）來幫助診斷 AKI。

但是這一種分類和定義仍然有一些缺點，例如：靜脈輸液對心衰竭、肝衰竭、敗血症引起的腎前性 AKI 是無效的。此外一般來說，AKI 能預測不良的預後，但是有三個愈來愈常見的例外。

第一個例外是大量利尿劑在急性心衰竭（AHF）病人可能會造成 AKI，此現象以前被稱為「過度利尿」造成的 WRF，但是觀察性研究發現這些 WRF 如果合併有適當的去充血（例如：血液濃縮），反而能預測比較低的死亡率。

第二個例外是ACEI/ARB 在 CKD（糖尿病/非糖尿病）病人臨床試驗的二次分析發現只要血清肌酸酐上升小於 30% 就能預測良好的腎臟預後。2018 年的回溯性世代研究（N = 46253）發現 AKI 之後，使用 ACEI/ARB 能降低死亡率，但是會增加腎臟病相關的住院率。

第三個例外是 SPRINT 臨床試驗發現嚴格的血壓目標（SBP 120 mmHg vs. 140 mmHg）能改善高血壓病人的心血管疾病（CVD）與死亡率，二次分析發現其會增加 AKI 的發生率（尤其是年老、原來就有 CVD、低血量、低血壓的病人），雖然這些 AKI 病人沒有腎小管傷害（尿液生物指標上升）、沒有增加洗腎（雖然會增加 CKD），也沒有比較差的預後。亦即不論有無 AKI，嚴格的血壓目標都能改善 CVD 與死亡率。

1976 年時，有人認為 ARF 時腎絲球過濾率（GFR）的下降其實是一種「急性腎成功」，因為正常的 GFR 是 100 mL/分鐘，當腎小管受傷時，如果 GFR 沒有下降，那麼尿量最多可能高達每天 144 公升，但是世界上沒有任何靜脈注射的速度能趕上這麼厲害的多尿。亦即腎臟用自我（短暫的）犧牲來換取個體的生命，這是一種「成功」，而不是「失敗（衰竭）」。

有人認為「過度利尿」在 AHF 病人造成的 WRF、ACEI/ARB 在 CKD 病人造成的 AKI、降血壓藥物的嚴格血壓目標造成的 AKI 其實是一種血流動力學改變造成的腎前性「急性腎成功」，雖然這些都只是觀察性研究，無法證明因果關係。那麼你是否願意用腎臟病來交換良好的預後呢？

那麼用 KDIGO 準則加上尿液生物指標來定義的 AKI 是否比純粹用血清肌酸酐來定義的 AKI 更好呢？答案是我們需要一個用這兩個定義當成治療目標的臨床試驗，看看哪一種定義比較能預測病人的預後。

「成功」的秘訣是什麼？第一是祈願：據說鄭成功被圍困於山頂缺乏水源時，部將以寶劍插地祈願而得的甘泉就是現在台中市大甲區鐵砧山上的「劍井」。

第二是等待：傳說有ㄧ位老和尚問:「如果想聽杜鵑鳥的啼聲，但是鳥不叫，怎麼辦? 」，織田信長說:「我會命令牠叫，如果牠敢不叫就殺掉」，豐臣秀吉說:「我會想辦法逗牠叫」，德川家康說:「我會靜靜等鳥叫」，結果是德川家康成功統ㄧ了日本。

在 AKI 的診斷與治療上面，成功的秘訣是手指交叉和「靜靜等鳥叫」：希望新的臨床試驗能釐清 AKI 的定義、等待病人恢復。「畢竟，明天又是新的一天」（「亂世佳人」）。

「跟著感覺走」

當我們感覺口渴時都會喝水，喝水就會排尿。大部分的人都認為這是一件最自然不過的事，很少有人知道這是上天賜給人類最珍貴的禮物之一。

正常人喝水時會降低血漿滲透壓（Posm，正常是 280 mOm/kg），然後抑制抗利尿激素（ADH），使尿量上升、尿液稀釋（尿液滲透壓 Uosm 下降）。不喝水時會提高 Posm，然後刺激 ADH，使尿量減少、尿液濃縮（Uosm 上升）。

慢性腎臟病（CKD）病人會降低尿液濃縮和尿液稀釋的能力，在腎功能小於 5-10% 時則是等張尿（不管多喝水或少喝水，Uosm 都是 300 mOsm/kg）。當嚴重 CKD 病人多喝水時會有低血鈉（因為尿液無法稀釋）；當他少喝水時，會有高血鈉（因為尿液無法濃縮，但是臨床上高血鈉卻很少見，因為病人會口渴而喝水）。

嚴重 CKD 病人排泄鹽的能力下降（除了少數「鹽流失型腎病（間質性腎病）」以外），因此當他吃鹽太多時，會有高血壓及水腫。但是這一些病人在低血量時腎臟保留鹽的能力也下降，因此當他吃鹽太少時，會有低血量。

有一些觀察性研究發現 CKD 病人的喝水量與腎功能惡化速度有負相關。此外，血中的 copeptin（代表 ADH）濃度愈高，CKD 及糖尿病腎病變病人的腎功能惡化速度愈快。臨床試驗則發現 ADH V2 受器抑制劑（tolvaptan）能延緩多曩腎病人的腎功能惡化速度。因此有人認為多喝水能延緩 CKD 病人的腎功能惡化速度。

但是 2003 年 MDRD 臨床試驗（多曩腎 139 名，其他的 CKD 442 名）的二次分析發現尿量與腎功能惡化速度有正相關，Uosm 與腎功能惡化速度則有負相關。

有一些小規模的臨床試驗發現多喝水對 CKD 病人腎功能惡化速度的影響是不一致的。針對第三期 CKD 的病人，2018 年的大規模 CKD WIT臨床試驗（N = 631）發現多喝水並不影響一年後的腎功能。正在進行的 PREVENT-ADPKD 臨床試驗（N = 180）則要研究多喝水（目標是  Uosm ≤ 270 mOsmol/kg）對多曩腎病人（eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m²）腎功能惡化速度的影響。

CKD WIT 試驗證明了刻意的喝水對 CKD 病人並沒有好處：我們會喝水是因為血液滲透壓（主要是血鈉濃度）上升刺激了「口渴中樞」，這是身體本身的智慧，而不是你的機智（WIT）。

CKD 病人就像在走鋼索一樣，喝水跟吃鹽量都要恰到好處。正確的做法是自然的喝水（口渴時喝水，不口渴時不要喝水）。就像「人法地，地法天，天法道，道法自然」（老子）、「跟著感覺走，讓它帶著我，希望就在不遠處等著我」（蘇芮：「跟著感覺走」）一樣。

那麼 CKD 病人到底要喝多少水呢？「跟著感覺（口渴）走」就對了（但是下列病人必須限水：少尿、低血鈉、心衰竭、嚴重水腫、嚴重 CKD、洗腎）。

嚴格的教授

我在當內科住院醫師時，遇見ㄧ位對我們很嚴格、對病人卻很溫柔的教授。每當遇見腎功能異常、多尿、少尿或尿液異常的病人，他都會要求我們待在床邊仔細做理學檢查、觀察病人的症狀和排尿的情形。

當病人因為使用大量利尿劑而造成急性腎功能惡化（WRF：血清肌酸酐在住院中上升 ≥ 0.3 mg/dL）時，他會教我們把利尿劑減量或停用。這是因為急性腎傷害（AKI）在傳統上被分為腎前性（缺血，UNa < 20 mEq/L）、腎性（急性腎小管壞死，UNa > 20 mEq/L）、腎後性（阻塞性腎病），而嚴重的腎前性 AKI 可能會變成急性腎小管壞死。

可惜的是（沒有留置導尿管）住院病人尿量的準確度並不高。例如：觀察性研究發現急性心衰竭（AHF）病人體重變化與尿量的變化只有中度的相關（45% 是不一致的），而體重變化比尿量的變化與預後的相關性更大。

心臟會說話，腎臟是沈默的，令人驚訝的是她們之間卻有密切的溝通，因為心臟病會造成腎臟病，腎臟病也會造成心臟病，稱為「心腎症候群（CRS）」。但是心臟科醫師和腎臟科醫師之間的溝通卻遠遠不如心臟與腎臟。

大約有 1/3 的 AHF 病人在入院時有 AKI，稱為「第一型 CRS（UNa < 20 mEq/L）」，其機轉以前被認為是腎血流量下降，現在被認為是「充血性腎衰竭」。因此第一型  CRS 與 AHF 的治療都有包括低鹽飲食和大量利尿劑（furosemide、spironolactone、thiazide）。利尿劑的副作用是低血量、低血鈉、低血鉀、代謝性鹼中毒、高尿酸等。

大約有 2/3 的 AHF 病人在治療後腎功能會穩定或改善，但是有 1/3 的病人會發生治療中的 WRF，其危險因素是「過度利尿」、ACEI/ARB、HFpEF、右心室衰竭、極低的 UNa、第一次使用利尿劑後的 UNa < 60 mEq/L、慢性腎臟病（CKD）、NSAID 止痛劑等。

2018 年的統合分析發現利尿劑並不影響 AKI （所有的原因，不只是 AHF）病人的預後。而雖然 CRS 能預測 AHF 病人的死亡率，但是迄今醫界仍不知道利尿劑造成的 WRF 是否能預測 AHF 病人的預後（死亡率、心血管疾病、洗腎）。

ADHERE（AHF 登錄）資料庫的觀察性研究發現大劑量利尿劑與 WRF 及死亡率有關。2011 年的 DOSE-AHF 臨床試驗（N = 308）研究點滴/靜脈注射、高/低劑量利尿劑四組病人。結果發現主要終點（第三天的去充血效果）沒差別；次要終點：60 天的死亡率沒差別、大劑量比較能增加尿量、大劑量比較會造成 WRF。

臨床指引關於利尿劑劑量的建議是模糊的：「大到能去充血，小到不會造成低血量」，因此許多醫生只能依據臨床經驗或是師長、同事間口耳相傳的「拇指法則」：在 AHF 病人每一天的體重下降大於 1-2 公斤時要降低利尿劑的劑量，以免因為「過度利尿」而造成 WRF。但是臨床試驗並未發現「過度利尿」的上限，例如：CARRESS-HF（N = 188）使用利尿劑的目標是尿量每天 5 公升。

針對 HFpEF 的病人，2018 年有一個小規模的 ROPA-DOP 臨床試驗（N = 90）發現點滴比靜脈注射利尿劑更會造成 WRF，但是 WRF 是否會影響病人的預後並不知道。

2018 年有一個觀察性研究發現 WRF 合併血液濃縮的病人跟沒有 WRF 的病人一樣都有良好的預後。2018 年的 ESCAPE 臨床試驗（N = 433）的二次分析發現 WRF 如果出院時有合併充血減輕（症狀改善、血液濃縮、血流動力學改善、血液容量下降）則不影響死亡率。

心臟與腎臟是用沈默溝通的，就像「我感覺到你微微顫抖的柔情，輕聲說愛，沒有人能聽見，只有上蒼聽得見」（電影「教父」主題曲）一樣。心臟科醫師和腎臟科醫師是用臨床試驗溝通的。

2018 年 ROSE-AHF（玫瑰）臨床試驗（N = 360）的二次分析發現 AHF 病人使用大量利尿劑造成的 WRF 並無腎小管傷害（尿液生物指標沒有上升），亦即 WRF 可能只是一種血流動力學改變引起的短暫腎功能異常。甚至有一些專家認為這是一種腎前性「急性腎成功」，就像 ACEI/ARB 在 CKD 病人造成的 WRF （只要肌酸酐上升小於 30%）一樣，也像 SPRINT 臨床試驗中嚴格控制血壓（SBP 120 mmHg）造成的 WRF 一樣。

正在進行的 DIUR-AHF（N = 240）臨床試驗要研究利尿劑點滴/靜脈注射、高/低劑量四組 AHF 病人。主要終點是 180 天的再入院率、去充血率、心血管疾病死亡率，次要終點有包括 WRF。排除條件是 CKD5、洗腎、30 天內有急性心肌梗塞、SBP < 80 mmHg。

可惜的是迄今沒有任何 AHF 的臨床試驗把 WRF 當成治療目標以及其對預後的影響，亦即實驗組是用大量利尿劑來達到去充血及 WRF 的目標，然後利尿劑不減量；對照組是用利尿劑來達到去充血的目標，一旦有 WRF 立刻減量。

那麼利尿劑造成的 WRF 是否能預測 AHF 病人的預後/利尿劑是否需要減量呢？答案是不知道：「真正的智慧是知道你自己是無知的」（蘇格拉底），答案是床邊的觀察和對病人的觸診：「完整的病史詢問和理學檢查是建立醫病關係的必要儀式」（「醫生的觸摸」）。那一位嚴格的教授説觸診必須是「溫柔」的（英文的 tenderness 有「溫柔」和「壓痛」的意思）。

「音樂將會撫摸你，聆聽它、感覺它，敞開你的心扉，拋開你從前熟悉的想法」（「歌劇魅影」）。CARRESS-HF（撫摸）將會觸摸你，聆聽它、感覺它，拋開你從前熟悉的「拇指法則」，逃去（ESCAPE）一個陌生的地方：只要利尿劑有適當的去充血，AHF 病人並不一定會「過度利尿」，WRF 也不一定是壞事（只要它是暫時、不嚴重的）。

「果你觸摸我，你將明瞭快樂是什麼。看啊！新的一天已經開始」（音樂劇「貓」的主題曲「回憶」）。如果你觸摸 AHF 病人，你將明瞭 WRF 是什麼。

挽救「亞洲鐵人」

小時候經常會聽到被稱為「亞洲鐵人」的 1960 年羅馬奧運會十項全能銀牌得主楊傳廣的事蹟，覺得很羨慕。想不到長大以後我真的遇見「亞洲鐵人」：「血鐵質沉著症」的病人。

我在當住院醫生時，大部分的嚴重慢性腎臟病（CKD）或洗腎病人都要定期接受輸血，其中有許多人會因此造成「血鐵質沉著症」。自從 1989 年紅血球生成素（EPO）上市以後，洗腎病人的輸血幾乎消失了。

長期使用 EPO 的病人可能會造成功能性缺鐵性貧血：儲鐵蛋白 > 200 ng/mL 合併運鐵蛋白飽和度 TSAT < 20-30%（缺鐵性貧血：一般人是血中儲鐵蛋白 < 15 ng/mL 或 TSAT < 10%；CKD 及洗腎病人是儲鐵蛋白 < 100-200 ng/mL 合併 TSAT < 20-30% 或網狀紅血球血色素含量 < 30 pg。此外非運鐵蛋白結合鐵、不穩定性血漿鐵也能診斷）。因此有許多洗腎病人接受鐵劑（尤其是靜脈注射）治療。

鐵劑使用過量可能會造成「血鐵質沉著症」，此外觀察性研究發現也可能與肝病、心血管疾病（CVD）、感染、氧化壓力等有關。

儲鐵蛋白 > 1000-3000 ng/mL 或 TSAT  > 50% 的鑑別診斷是血鐵質沉著症（診斷是用肝臟的 MRI）、感染、發炎、癌症、慢性肝病、糖尿病、（體染色體隱性）遺傳性血色素沉著症（可以用基因診斷）等。

臨床指引建議洗腎病人儲鐵蛋白的閾值是 < 500 ng/mL，Hb 的目標是 10-12 g/dL，雖然以上針對儲鐵蛋白閾值的建議只是根據小規模的臨床試驗。例如：針對儲鐵蛋白 500-1200 ng/mL 而且 TSAT > 25% 的洗腎病人，2007 年的 DRIVE（駕駛，N = 134）臨床試驗發現六週的靜脈鐵劑治療（125 mg/週）是有效的。

2018 年的統合分析發現鐵劑靜脈注射的高劑量（每週 50-100 mg）和低劑量（每週 25-50 mg）比較，在死亡率、住院率、 CVD、感染上並無差別，雖然大部分的臨床試驗都是小規模的。

針對儲鐵蛋白 < 400 ng/mL 且 TSAT < 30% 的洗腎病人，2018 年大規模的 PIVOTAL（關鍵的，N = 2141）臨床試驗比較靜脈注射鐵劑（每週 100 mg iron sucrose）的兩種策略：主動（注射鐵劑直到儲鐵蛋白 > 700 ng/mL 或 TSAT ≥ 40%）、被動（等到儲鐵蛋白 < 200 ng/mL 或 TSAT < 20% 時才注射鐵劑），結果發現三年後兩組病人對主要終點（死亡率、急性心肌梗塞、中風、心衰竭住院率）的效果是一樣的。此外兩組病人的感染、住院率都一樣，而且主動策略能降低 EPO 的需要劑量。

「從波羅的海邊到亞得里亞海邊，一幅橫貫歐洲大陸的鐵幕已經拉下」（二戰時的英國前首相邱吉爾）。「若有不順，願我們帶來和諧。若有錯誤，願我們帶來真理。若有質疑，願我們帶來信仰。若有絕望，願我們帶來希望」（「鐵娘子」英國前首相柴契爾夫人）。

「鐵血宰相」俾斯麥在普法戰爭勝利後，於 1871 年統一了德國。他說：「現在的重大問題絕非演說或多數決所能解決，要救日耳曼，只有血和鐵」。

從嚴重 CKD 到洗腎病人，缺鐵和鐵中毒的鐵幕已經拉下。現在的重大問題絕非專家的多數決所能解決，要救「亞洲鐵人」，只有血和鐵（「關鍵的」大規模臨床試驗）。

搶救公主

任天堂的「超級瑪利歐」是一款玩家在蘑菇王國中搶救碧姬公主的冒險故事。

慢性腎臟病（CKD）及洗腎病人會有高血磷、低血鈣、低活性維生素丁，三者皆會誘發續發性副甲狀腺（PTH）機能亢進症、腎性骨病變。觀察性研究則發現高血磷與死亡率及心血管疾病（CVD）有關。

高血磷的飲食治療是低磷飲食，但是對一個洗腎病人來說，低鹽、低鉀、高蛋白質飲食本來就很難選擇了，如果再加上低磷飲食，那麼就會更難選擇。例如：最近美國有一群醫療人員自願吃這種飲食三天之後，發現這是一種很難遵從的飲食：大部分的食物都沒有列出磷的含量、大部分的高蛋白質飲食都含有高磷，因此大部分的病人都需要（在飯中）吃降磷劑。

我在當內科住院醫師時，最常用的降磷劑是含鋁的制酸劑，副作用是便秘。後來當了主治醫師，醫界發現鋁會造成鋁中毒（維生素丁無效之骨軟化症、腦病變、小球性貧血），因此改成了碳酸鈣、醋酸鈣、碳酸鎂等，其中以碳酸鈣最常用（副作用是便秘）。雖然它們的降磷效果都比含鋁的制酸劑更差。

後來醫界發現長期使用碳酸鈣之後，可能會造成高血鈣、血管鈣化。因此最近數十年有許多新的不含鈣、鋁的降磷劑，它們的使用是造成美國洗腎病人藥物費用大幅增加的主因。

1998 年上市的磷能解（sevelamer hydrochloride）和 2009 年上市的磷減樂（sevelamer carbonate），副作用是胃腸道不適。2004 年上市的碳酸鑭（福斯利諾）降磷效果和碳酸鈣類似。2014 年上市的拿百磷（台灣的寶齡生技公司：檸檬酸鐵）能降磷、提高鐵含量、改善貧血，副作用是腹瀉、黑便（只是不美觀而已，並非胃腸出血）。

臨床指引建議含鋁的制酸劑只能短期使用；碳酸鈣的禁忌症是高血鈣、血鈣鈣化、無動力性骨病變、PTH 小於 200 pg/mL 等。

2013 年的統合分析發現使用不含鈣、鋁的降磷劑比使用碳酸鈣的病人具有更低的死亡率。2018 年針對 CKD 及洗腎病人的統合分析發現所有的降磷劑都不能降低血管鈣化、CVD、骨折等。與碳酸鈣比較，sevelamer（但非碳酸鑭、檸檬酸鐵）能降低死亡率（雖然無法排除是碳酸鈣增加死亡率所致）。

但是以前的臨床試驗都是小規模或是短期（小於 6 個月）的，為了解決這個問題，2018 年日本的 Landmark（里程碑）開放式隨機對照臨床試驗（N = 2309）發現針對血液透析病人（PTH ≥ 240 pg/mL，年紀大於 65 歲或停經婦女或糖尿病），碳酸鑭跟碳酸鈣治療 3-4 年後對於主要終點（沒有 CVD 的存活時間）的效果一樣。本試驗的缺點是日本的血液透析病人本來就有低的 CVD 死亡率，而且如果降磷效果不好，使用碳酸鈣的病人可以加上（除了鑭以外）不含鈣、鋁的降磷劑（例如：sevelamer），但是由於 sevelamer 可以降低死亡率，因此可能會減少了碳酸鈣的壞處。

擬鈣劑（cinacalcet）能降 PTH、不會造成高血鈣。2016 年的統合分析發現與磷結合劑比較，能減少副甲狀腺切除手術的機會，但是並不能改善死亡率、CVD、骨折等。維生素丁能降 PTH，可能會造成高血鈣、高血磷。但是並不能降低 CVD、死亡率，至於其對血管鈣化的影響則仍有爭論。

在希臘神話中，凡是看見美杜莎眼睛的人都會被變成石像（鈣化）。後來英雄珀耳修斯用能隱身的頭盔、飛鞋、盾牌、劍殺了她，並拯救了公主，後來公主變成了仙女星座。

磷結合劑、擬鈣劑都不能降低血管鈣化。只有 sevelamer （與碳酸鈣比較）可以降低死亡率，但是迄今仍然沒有任何臨床試驗研究與安慰劑比較時，sevelamer 是否能降低死亡率。

珀耳修斯用劍殺死令人石化的妖怪，拯救了公主，可惜的是目前我們還沒有一支能殺死「血管鈣化」的劍。此外我們需要一個隨機對照臨床試驗（實驗組是 sevelamer，對照組是安慰劑），才能證明 sevelamer 降低死亡率不是因為碳酸鈣增加死亡率造成的。

只有當我們耐心地通過「超級瑪利歐」的重重難關時，才能知道 sevelamer 是否能拯救公主。

「這麼強的敵人」

地球的生物質量大部分是微生物（細菌、黴菌、原蟲、病毒）。人體內有 200 種細胞、30 兆個細胞、100 兆隻微生物，亦即微生物的數量是人類細胞的 3 倍，其中大部分住在胃腸道（糞便的重量大部分是細菌造成的）。「微生物基因體計畫」讓我們知道大部分的細菌都是無害的，有一些甚至是有益的。

我在唸大學時，老師說壓力是造成胃潰瘍的主因，而教科書說：「沒有胃酸就沒有潰瘍」，最典型的病人是胃泌素瘤造成胃酸形成的胃潰瘍。當時制酸劑是治療消化性潰瘍（胃潰瘍、十二指腸潰瘍）和胃炎的主要藥物。但是治療效果並不好，因此仍然有許多人必須要接受胃切除手術，美國的梅約診所甚至是建立在胃切除手術的基礎上的。

在 1964 年以前，人們知道胃酸的分泌和組織胺有關，但是抗組織胺卻無法抑制胃酸。後來英國的詹姆士·布拉克發現 H2 組織胺受器抑制劑 cimetidine 抑制胃酸分泌的效果比制酸劑更好，它在 1979 年上市以後迅速成為消化性潰瘍的首選藥物，而胃切除手術也幾乎絕跡了。他因為促成了 cimetidine 和乙型交感神經阻斷劑 propranolol 的發明而獲得了 1988 年的諾貝爾生理醫學獎。

1988 年上市的氫離子幫浦抑制劑（PPI，抑制胃壁上的 H-K-ATPase，但是不影響腎臟髓質集尿小管的 H-K-ATPase）是最強的制酸劑（減少 99% 的胃酸分泌），因此迅速取代 H2 組織胺受器抑制劑成為治療消化性潰瘍、胃食道逆流病和預防壓力性胃炎的首選藥物。

澳洲的巴里·馬歇爾在 1981 年遇見一位對胃炎病人胃中發現的幽門螺旋桿菌有興趣的病理學家羅賓·沃倫，他們認為幽門桿菌可能是造成胃炎的原因，但是當時沒有人相信。他們在 1982 年做胃炎病人胃黏膜切片培養的 30 個檢體中並未發現細菌（因為技術員會把二天內未長細菌的檢體丟掉），輪到第 31 個檢體時，技術員因為太忙而沒有把週四的檢體丟掉，結果他們在週一上班時在該檢體中發現了幽門螺旋桿菌。隔年他們投稿去澳洲胃腸科醫學會的論文卻被拒絕了（「因為品質太差」）。

馬歇爾把細菌注射到豬體內，卻沒有產生疾病，於是他在 1984 年時吞下了一瓶細菌培養液，5 天後他開始有了食慾不振、噁心和口臭的症狀，8 天後的胃鏡檢查發現他得到了胃炎，而且他的胃黏膜切片中有幽門螺旋桿菌。14 天後的胃鏡檢查發現他的胃炎已經自動痊癒了，幽門螺旋桿菌也已經消失了。但是他在尚未知道胃鏡的結果之前，在妻子的命令下還是吃了幾天的抗生素。該結果在 1985 年發表。後來的研究證明了該菌也是引起消化性潰瘍的主因，他們二人因為此發現在 2005 年獲得了諾貝爾生理醫學獎。

胃酸是由賁門、胃底的壁細胞分泌。大部分的細菌都無法生存在胃液裡（pH 1.5-3.5），但是幽門螺旋桿菌會住在幽門（或是胃的其他地方）的胃黏膜下面（比較不酸），而且會分泌尿素酶把尿素變成鹼性的氨。該細菌會造成胃和十二指腸發炎、刺激胃泌素（增加胃酸分泌），胃酸和胃蛋白酶會進一步傷害造成胃及十二指腸潰瘍，慢性胃炎則可能會造成胃酸缺乏、萎縮性胃炎、胃癌等。

大約一半的成人有幽門螺旋桿菌感染，但是其中只有五分之一的人會發病，因此該菌是胃炎和消化性潰瘍的必要原因，但是並非充分的原因（需要其他的病菌-宿主因素）。

2005 年之前，台灣大部分門診的病人都會要求開胃藥（制酸劑），後來健保局從 2005 年十月開始不給付才改善了這個現象，雖然制酸劑中的 strocain 仍有給付。要注意的是配飯菜吃的制酸劑可能會降低磷的吸收而造成低血磷。

「為了保護村莊，所以我要在這個海邊迎擊海賊們，我會把一切都承擔下來」（「海賊王」），但是用 PPI 抑制胃酸一定是好事嗎？理論上胃酸缺乏可能會造成萎縮性胃炎，上市後的「藥物主動監視」則發現長期（大於 2-4 個月）使用 PPI 可能與萎縮性胃炎、困難梭狀桿菌感染、骨質疏鬆性骨折、失智症、心血管疾病、社區型肺炎、慢性腎臟病、急性腎傷害、低血鎂、急/慢間質性腎炎、低血鎂、低血鉀，以及少見的低血鈉、維生素 B12 缺乏、缺鐵等有關。「所謂最強的劍是保護想保護的東西，斬斷想斬斷東西的力量，傷害所有接觸東西的劍對我而言並不算劍」（「海賊王」）。

「醫學院教你的是所有的疾病都能被診斷和治療，但是當你面對病人時，你會發現只有一半的疾病能被診斷。當你研究病人體內一兆個分子卻發現它們都是正常時，你能說他們是詐病嗎？因此我對研究任何疾病原因的態度都是開放的」（馬歇爾）。法國大革命時的羅蘭夫人被送上斷頭台前說：「自由，自由，多少的罪惡假汝之名而行﹗」。胃酸，胃酸，多少的疾病假汝之名而行﹗

「海賊王」：「我已經從那老頭子身上拿走太多東西了，不希望那老頭子再失去任何東西」、「在這片海的前方，要是再出現這麼強的敵人的話，我一定要變得更強才行，否則就無法保護我的夥伴」。

這麼強的「敵人」是幽門螺旋桿菌，不是胃酸。

「戲棚下站久是你的」

小時候每逢過年過節，父母親都會帶我回去祖父母住的鄉下，到了晚上，我們就會去看野台戲，看到最後總會知道誰贏誰輸，因為「戲棚下站久是你的」。

當面臨靜脈輸液的抉擇時，大部分的醫生都會選擇生理食鹽水（N/S），因為它是「生理」的、它比較便宜、經驗上它似乎有效、老師/學長/同事都教我這麼做。

N/S 有一個美麗的名字：「生理」，平衡鹽溶液（BSS，例如：乳酸林格氏液 L/R，Plasma-Lyte 148《P/L》）的名字卻沒有。但是最近有許多醫生發現大量的 N/S 可能會造成高氯血症、代謝性酸中毒、加重高血鉀、造成急性腎傷害等。

BSS 和 N/S 到底孰優孰劣需要一個聰明的選擇，但是以前只有觀察性研究或是非隨機分配的臨床試驗。隨機對照（A 和 B 兩種治療）臨床試驗（RCT）有傳統和實效性兩種方式，也有平行組別（A 組和 B 組）、交叉（A-B 和 B-A 兩組）兩種設計。

傳統 RCT 的目的是驗證某治療的功效（efficacy），亦即解釋某治療與結局是否有因果關係。病人有嚴格的收納條件和排除條件，亦即排除了大部分的病人，病人族群是均質的。實效性 RCT 的目的是評估在實際狀況下某治療是否有效益（有效性：effectiveness），病人是臨床上實際遇見的，病人族群是異質的。

交叉試驗的優點是需要較少的受試者、每個受試者皆爲自已的對照（可以控制干擾因子）；缺點是殘餘效應（前一種治療會影響下一種治療，因此兩種治療中間要有足夠的沖洗期）、順序效應（A-B 和 B-A 的效果不同）、只適用於穩定且可逆之慢性疾病。

針對從急診室或是開刀房住進加護病房（ICU）的病人，2018 年的 SMART (N = 15802）實效性交叉 RCT 發現 BSS（L/R 或 P/L）比 N/S 更不會造成主要終點（30 天內主要腎臟副作用：死亡、血清血清肌酸酐倍增或是洗腎，P = 0.04）。預計的次群分析發現在敗血症、慢性洗腎的病人， BSS 比 N/S 更能降低住院時的死亡率。

本試驗的缺點是在這麼大樣本的情形下，只要微小的相差（例如：本試驗是 14.3% 和 15.4% 只有相差 - 1.1%）就能讓 P < 0.05，亦即 P = 0.04 的意義比較低；次群分析的結果只能當成下一次 RCT 的主要終點來驗證。

針對從急診室住院 （非 ICU）的非危急病人（住進 ICU 的病人則接受了 SMART 試驗），2018 年的 SALT-ED（N = 13347）實效性交叉 RCT 發現 BSS（L/R 或 P/L）與 N/S 在主要終點（28 天內沒有住院的存活天數，亦即 28 天內的死亡率和住院率的複合指標）上並無差別。在次要終點上，BSS 比 N/S 更不會造成 30 天內的主要腎臟副作用（死亡、血清血清肌酸酐倍增或是洗腎），其中最主要的差別是肌酸酐倍增。本試驗的缺點是 35% 的病人沒有基礎的血清肌酸酐（它們被假設是正常的）、主要終點無效時次要終點有效的結論是不可靠的。

實證醫學的結論是針對危急的 ICU 住院病人， BSS 比 N/S 更能預防死亡、肌酸酐倍增或是洗腎（尤其是敗血症、慢性洗腎的病人）；針對非危急的一般住院病人，BSS 跟 N/S 的效果是一樣的，雖然 BSS 可能可以預防死亡、肌酸酐倍增或是洗腎（尤其是肌酸酐倍增）。

但是以上二個 RCT 的共同缺點是交叉試驗（不是平行組別對照試驗，有一些病人先後接受了BSS 和 N/S 兩種治療，因此可能會稀釋兩組的差別）、兩組病人平均只接受了 1-2 公升的 BSS 或 N/S 治療（因此更大劑量的治療效果並不知道）、單一醫學中心（美國范德比大學）的試驗、沒有盲性（可能會造成偏差）、使用複合指標當成主要終點（死亡、洗腎、肌酸酐倍增三個指標在臨床上的重要性是不一樣的）。

既然「聰明的鹽」（SMART SALT-ED）無法解決我們的問題，為了解決以上的缺點，針對 ICU 的病人，正在進行的 PLUS（加上，N = 8800）雙盲/平行組別 RCT 要比較 P/L 與 N/S 在主要終點（90 天死亡率）上的差別。次要終點是腎臟傷害、洗腎、住院天數等。

那麼在靜脈輸液這一齣戲裏面，BSS 跟 N/S 到底誰是贏家？到時候你會知道的，因為「戲棚下站久是你的」。

           Na     Cl    K    pH    base   Osm
N/S  154   154         5.5                286
L/R   130   109   4   6.5     28      273
P/L   140    98    5    7.4     27      294
(L/R: Ca 2.7 mEq/L, P/L: Mg 3 mEq/L)

杜蚓仔與小線蟲

在那個沒有電視、遊戲機、電腦、網路的年代，我們小時候的童玩是用彈弓打鳥、抓火金姑（螢火蟲）、抓金龜子/蟬、抓田嬰（蜻蜓）/芽仔（蝴蝶）、抓草蜢仔（蚱蜢）、抓魚/鰗鰡（泥鰍）/水雞（青蛙）、用水灌大猴（蟋蟀）、撈/養金魚、用桑葉養娘仔（蠶）、用鳳凰花瓣製作蝴蝶書籤、製作竹蜻蜓、用杜蚓仔（蚯蚓）當餌釣魚等。

長得像小型蚯蚓一樣的秀麗隱桿線蟲 （C. elegans) 是一種非寄生性的多細胞真核生物（圓形動物），牠的身體透明，運動呈美麗的正弦狀，壽命是 2-3 週，一生大約可以生下 300 隻後代。

牠是一種常用的模式生物：只有 0.1 公分長、1000 個細胞。每一個細胞/器官的來源、分化、發育、構造、功能、基因組（6 個染色體，1 億個鹼基對，編碼約 20470 個蛋白，35% 在人類中有同源基因）以及所有的神經連接組（大約 302 個神經細胞、8000 個突觸）都已經知道。在雌雄同體蟲的發育過程中，一共有 131 個細胞凋亡。

牠在實驗室中以大腸桿菌為食物，可以被用來研究睡眠、衰老、生長發育、細胞凋亡、減數分裂、基因的調控、核糖核酸（RNA）干擾、細胞外基質、組織的損傷修復、細胞融合等。雖然研究的過程是枯燥、漫長、充滿失敗的。

牠迄今已經造就了三組諾貝爾獎的研究人員。2002 年南非的西德尼·布倫納和英國的約翰·蘇爾斯頓、美國的霍華德·霍維茨因為發現細胞凋亡（「程序性細胞死亡」的其中一種）的機轉而共同獲獎。

在 90 年代的科學家嘗試用紅色基因增強矮牽牛花瓣的顏色卻失敗了。美國的安德魯·法厄和克雷格·梅洛發現用肌肉蛋白的信使 RNA 或是反義 RNA 單獨注射秀麗隱桿線蟲都不影響其運動，但是兩者同時注射卻會造成線蟲抽搐，因此他們發現了真核細胞中雙股 RNA 的干擾機轉。他們在 2006 年共同獲獎。

日本的下村脩在 1961 年於水母中發現綠色螢光蛋白（GFP）。美國的馬丁·查爾菲將 GFP 基因植入線蟲的觸覺受器神經元使其發出綠色螢光。華裔的錢永健發現用 GFP 標記的蛋白質可以偵測生理訊號，他在獲獎後說：「我想我們該為水母乾一杯！」、「我喜歡色彩，繽紛的顏色令工作變得有趣，如果我是色盲，應該不會有這些研究出來」。他們三人在 2008 年共同獲獎。

杜蚓仔啟發了兒童的好奇心，小線蟲啟發了成人的好奇心。兒童用杜蚓仔釣到了魚，大人用小線蟲釣到了劃時代的新發現：「世界上最可怕的事情，莫過於有眼睛卻發現不了美，有耳朵卻不會欣賞音樂，有心靈卻無法理解什麼是真。不會感動，也不會充滿激懷」（「窗邊的小荳荳」）。

「海底兩萬哩」描述鸚鵡螺號潛艇的尼莫船長在深海的冒險故事：「鸚鵡螺號正漂浮在磷光閃爍的水層中，那是由一團無數精緻的水母形成的螢光」、「對無數海洋生物和我來說，海洋是生命的搖籃。在海裡，我沒有主人；在海裡，我自由自在」、「誰能探得深淵之底？如今世上，只有兩人有資格回答，尼莫船長和我」。

誰能探得知識深淵之底？只有小線蟲有資格回答。

「喜愛露水」的時鐘

在日常生活有食物的地方裏，都可以看到果蠅（在英文的學名中是「喜愛露水」的意思）到處飛。

果蠅雖然會惱人，但是牠們的基因竟然有 60% 和人類相同。「小小的蒼蠅，你夏日的嬉戲被我的手在無意中拂去了。我不也是ㄧ隻蒼蠅嗎？你不也是像我一樣嗎？因為我也舞蹈、喝酒、唱歌，ㄧ直到某隻看不見的手，拂去我的雙翼」（威廉·布萊克）。

小鼠的實驗需要數個月，果蠅的實驗卻在短短三週內就能完成。在果蠅的研究上總共出現了六屆的諾貝爾生理醫學獎得主：美國的摩根發現連鎖遺傳定律，他因爲發現染色體攜帶遺傳物質而獲得 1933 年的諾貝爾生理醫學獎；1946 年發現 X 光會造成基因突變，1995 年發現胚胎的遺傳機轉，2004 年發現嗅覺基因，2011 年發現先天性免疫的機轉；以及美國的傑佛瑞·霍爾、麥可·羅斯巴希、麥可·楊恩因為發現果蠅的時鐘基因而獲得 2017 年的諾貝爾生理醫學獎。

體溫在清晨最低/晚上最高，血壓在晚上最高/夜間睡覺最低/血壓上升幅度在清晨最高，腸道蠕動在早晨最高/夜間睡覺最低，早上的精神最好（腎上腺皮質醇的分泌在此時最多）。

胃酸的分泌在晚上最多，尿量在夜間睡覺時最低（抗利尿激素的分泌在此時最多），生長在夜間睡覺時最快（生長荷爾蒙的分泌在此時最多，搖嬰仔歌：「嬰仔嬰嬰睏，一暝大一寸」），夜間會睡覺（褪黑激素的分泌此時最多）。

腎上腺素、腎素、醛固酮、濾泡促進激素（FSH）、黃體素（LH）、睪固酮的分泌在清晨最高，泌乳激素、甲狀腺刺激素（TSH）的分泌在夜間睡覺時最高。

冠心病（心絞痛、急性心肌梗塞）、心律不整、中風、肺動脈栓塞、高血壓危象在清晨最多，胃出血、胃穿孔、退化性關節炎在下午最痛，慢性疼痛在晚上最痛，消化性潰瘍、痛風、心衰竭、過敏性鼻炎、氣喘在夜間睡覺時最多。

降血壓藥物、PPI、statin 在早晨或是夜間給予的效果最好，利尿劑在早晨給予的效果最好，Aspirin 在夜間給予的效果最好。Cortisone acetate 必須要在早上（5 mg）及下午（2.5 mg）給予。

小小的果蠅就像渺小的人類一樣也會嬉戲：「蜂兒吸蜜之處，我吸蜜； 櫻草花鈴鐺裡，我休憩；我躺下，當貓頭鷹啼唱。我飛翔，愉悅地追逐著夏天。我將如是生活，生活在繁花綻放的枝椏下頭」（莎士比亞：「暴風雨」）。

可惜你不能違抗已經被設定好的生物時鐘：「對於任何事物，都有對應的季節，有出生時，有死亡時；有種植時，有收割時」（「轉變，轉變，轉變」）、「聽！聽！汪汪！看門狗正在叫；聽！聽！我聽見了昂首闊步的公雞正在叫：喔喔！叮咚！聽！我聽見了那鐘：叮咚！」（莎士比亞：「暴風雨」）

感謝「喜愛露水」的時鐘解開了生命的奧秘。聽！我聽見了那鐘：叮咚！

「兩個相打弄破鼎」

量子力學是迄今預測微觀世界最成功的科學理論，但是大家對於它對現實世界的詮釋卻沒有共識。例如：它說測量會影響現實，亦即並沒有一個獨立於觀察者的客觀世界，愛因斯坦不以為然地說：「當你不看月亮時，它還在那裡嗎？」。

我在剛結束成功嶺大專集訓時，回母校附設醫院當內科住院醫師，外表看起來就是一個理著小平頭的菜鳥醫生。有ㄧ次遇見一位嚴重高陰離子隙代謝性酸中毒（MAC）的病人，懷疑是乳酸中毒，主治醫師教我用重碳酸治療。隔天晨會時，另外一位主治醫師卻說用重碳酸治療乳酸中毒是無效的，總之是「公說公有理，婆說婆有理」。

目前大部分的教科書都說用重碳酸治療 MAC 的適應症是 pH < 7.2 合併腹瀉、腎小管性酸中毒、慢性腎臟病、急性腎衰竭、高血鉀、迴腸造口術、膽汁引流、高陰離子隙藥毒物中毒（聚乙二醇, aspirin, 甲醇）等。重碳酸治療無效的是糖尿病酮酸中毒（DKA，雖然許多醫生在 pH < 6.9-7.1 時仍然會用）、心肺復甦術等。至於重碳酸治療是否有效仍有爭論的是敗血症、乳酸中毒。

針對嚴重 MAC（pH ≤ 7.2，PaCO2 < 45 mmHg, HCO3≤ 20 mEq/L）的 ICU 病人（61% 敗血症、83% 使用呼吸器、80% 使用升壓劑、88% 有血清乳酸大於 2 mmol/L、47% 有 AKIN 2-3 AKI），2018 年的開放式（沒有盲性）隨機分配對照臨床試驗 BICAR-ICU（N = 389）發現重碳酸（治療目標是 pH ≥ 7.3）不能改善主要終點：28 天存活率、7 天內有器官衰竭（SOFA ≥ 3）。雖然次群分析發現重碳酸能改善 AKI（AKIN 2-3）病人的主要終點。針對次要終點，重碳酸能減少洗腎。副作用是高血鈉、低血鈣、代謝性鹼中毒。

BICAR-ICU 的排除條件是 CKD4-5、洗腎、某些代謝性酸中毒（急性腹瀉、DKA、高陰離子隙藥毒物中毒、腎小管性酸中毒、迴腸造口術、膽汁引流）。

本試驗的統計檢定力（0.8）是假設重碳酸能降低主要終點 15% 時需要 376 人。但是針對次要終點、次群分析的統計檢定力大部分都是小於 0.5 的，而低統計檢定力（小於 0.5）的研究會有 M 型錯誤（高估效果量），而且當主要終點無效時，次要終點有效的結論就是不可靠的。因此主要終點的結論（不能證明重碳酸有效）是可靠的，次要終點的結論（重碳酸能減少洗腎）和次群分析的結論（重碳酸對 AKI 的病人有效）則是不可靠的，只能當成將來臨床試驗的主要終點。

專家對 BICAR-ICU 的反應是「一個事實，各自解釋」。有一派認為重碳酸可能可以用來治療重症病人的嚴重 MAC，尤其是有 AKI 的病人，而且可能可以減少洗腎，因為有 24% 的對照組病人有接受重碳酸治療，因此可能會降低兩組間治療效果的差異，而且其效果的差異（-5.5%，95% 信賴區間 -15.2%～4.2%）還是比較傾向有效的一邊。有一派認為實證醫學並沒有證明重碳酸治療有效，雖然統計學上「沒有證明有效，並不等於證明無效」。

那麼用重碳酸治療敗血症、乳酸中毒病人的嚴重 MAC 是否有效呢？我們的答案是「不知道」：「花園裏或許有小仙女，我們雖然沒有她們存在的証據，但是也沒有她們不存在的証據，因此我們應該要採取ㄧ種無知的態度」(理查·道金斯：「真實世界的魔術-什麼才是真的？」）。

「阿公仔要煮鹹，阿嬤要煮淡，兩個相打弄破鼎」(「天黑黑」)：兩個醫師，一個要用重碳酸，一個不要用重碳酸，兩個相打弄破鼎。

只有一個新的、大規模的臨床試驗能阻止他們繼續打架。

「我們偉大航路見！」

「阿金飲食」是一種減肥用的低醣飲食。在「海賊王」中的阿金將要餓死的時候，草帽海賊團的廚師香吉士拿飯要給他吃：「我就算再落魄也不會接受同情的」「別逞強快吃了吧！」。

台灣目前的飲食建議（正常體重/中度工作量）是均衡飲食：熱量每天每公斤體重 35 大卡，其中醣類佔 50-60%、脂肪 20-30%（盡量吃多元不飽和脂肪酸 PUFA，例如：植物油；避免反式脂肪）、蛋白質 10-20%。

雖然最佳的三大營養素熱量比率仍有爭論，但是 2018 年有一個前瞻性世代研究發現高醣與低醣飲食（尤其是低醣飲食、高動物性蛋白質）與高死亡率有關，而最佳的醣類比率則是 50–55% 。

醣類（碳水化合物）是五穀根莖、奶、水果、高澱粉蔬菜（玉米、南瓜、番薯、馬鈴薯、芋頭、玉米、牛蒡、蓮藕、山藥、豌豆或青豆、蠶豆或皇帝豆、栗子、菱角等）；脂肪是油脂、堅果類；蛋白質是肉、魚、豆、蛋類。纖維是低澱粉蔬菜類。

目前美國糖尿病醫學會的飲食建議是均衡飲食、高纖維、低鹽（每天 6 公克）、避免精製糖以及精製澱粉等，地中海飲食也是一個選項。完整的照護計畫還有運動、戒菸、藥物治療等。針對肥胖/中度工作量者，台灣目前的飲食建議是熱量每天每公斤體重 30 大卡。

低醣飲食和生酮飲食也是肥胖/糖尿病的非主流飲食選項。低醣飲食是一種低醣（20% 醣類，大約每天 50-100 公克）、高脂肪（50% 脂肪）、高蛋白質（30% 蛋白質）的飲食，又稱為「吃肉減重法」」。

生酮飲食是一種低醣（5-10% 醣類，大約每天 50 公克）、高脂肪（70-75% 脂肪）、高蛋白質（20% 蛋白質）的飲食。原理是迫使身體在用盡葡萄糖、肝醣之後，將脂肪分解並產生酮體當成能量，並達到減脂的效果。

「台客劇場」導演林冠廷在 2017 年推出影片質疑醫師建議的飲食法，害他父親的糖尿病惡化，但是換成「生酮飲食」後反而更健康，吸引數十萬人點閱分享。

低醣飲食/生酮飲食的好處是減肥、降血糖，壞處是胃腸不適、低血糖、硒缺乏、生長遲緩、腎結石、高尿酸、低白蛋白血症、低血鎂、低血鈉、痛風、可能酮酸中毒等。醫界建議的適應症只有藥物阻抗性的兒童癲癇，而禁忌症是第一型糖尿病、兒童及青少年。要注意的是生酮飲食必需在醫療人員監測下才能進行。另外低醣飲食/生酮飲食是一種高蛋白飲食，因此其是否對於腎臟有長期的傷害仍未知。

針對第二型糖尿病，2017 年的統合分析發現低醣飲食（醣類小於 40-45%）能降低 TG、提高 HDL-膽固醇、短期降低血糖，但是一年以後的血糖與均衡飲食並無差別，而且體重、血壓、LDL-膽固醇、生活品質都無差別。

2018 年臨床試驗的統合分析發現與低醣、低脂肪、素食等飲食比較，地中海飲食降低長期血糖的效果是最好的。健康是最珍貴的寶物：「你們知道這片海洋的盡頭，有著世界最珍貴的寶物嗎？前所未有的冒險正等著我們！」、「我們偉大航路見！」（「海賊王」）。

為了得到地中海的寶物，我們千萬不能再讓海賊團的阿金挨餓了。

倚天劍、屠龍刀

「倚天屠龍記」中有一句名言：「武林至尊，寶刀屠龍，號令天下，莫敢不從！倚天不出，誰與爭鋒？」。

醫生在對抗疾病時也有倚天劍、屠龍刀：隨機對照臨床試驗。它能檢驗因果關係，因為隨機分配已經把干擾因素（會同時影響暴露因子和結局的因素）排除了。但是觀察性（病例-對照、前瞻性/回溯性世代）研究無法釐清因果關係，因為它無法排除（觀測的、未觀測的）干擾因素。

臨床指引建議需要測定血液 25(OH)D 的人是慢性腎臟病（CKD）、肝衰竭、骨質疏鬆症、軟骨症、老人的跌倒/骨折、副甲狀腺機能亢進等。只有檢驗有維生素丁缺乏的人才需要補充營養性維生素丁（cholecalciferol），至於活性維生素丁（calcitriol）只適用在 CKD 或洗腎的病人。維生素丁的副作用是高血鈣、高血磷等。

曬太陽會讓皮膚製造維生素丁，經由肝臟製造 25(OH)D，再經由腎臟製造活性維生素丁（1，25-(OH)D）。25(OH)D 的濃度代表身體維生素丁的貯存量（雖然測量血液 25(OH)D 的方法尚未標準化），它會受到血中副甲狀腺素、鈣、磷等的調控。但是 1，25-(OH)D 的濃度卻不能反應維生素丁的貯存量，因為它會受到其他因素（例如：腎功能）的影響。

有許多觀察性研究發現維生素丁缺乏（25(OH)D < 20 ng/mL）與骨折、跌倒、骨質疏鬆症、心血管疾病（CVD）、癌症、高血壓、糖尿病、免疫異常、感染、發炎、憂鬱等有關。

針對骨折、跌倒、骨質疏鬆症的預防，以前有幾篇臨床試驗的統合分析發現維生素丁有效，也有幾篇發現無效。但是 2018 年有一篇最大規模（81 個臨床試驗，53537 個病人）的統合分析發現維生素丁是無效的。

針對老人（主要是婦女），2014 年的統合分析發現維生素丁可能可以降低死亡率，但是不能預防癌症，而且維生素丁合併使用鈣片會造成腎結石。可惜的是大部分的研究都是小規模的，而且有許多病人在中途退出試驗。2017 年的統合分析發現維生素丁可能可以預防氣喘發作，但是無法預防 CVD、肥胖、糖尿病、憂鬱，也不能改善骨骼肌肉功能。

2018 年的 VITAL（重要）雙盲隨機對照臨床試驗（N = 25871，男性 ≥ 50 歲、女性 ≥ 55 歲，排除條件：腎衰竭、洗腎、高血鈣、肝硬化、結核病）發現營養性維生素丁（cholecalciferol，2000 IU/天）不能初級預防主要 CVD（MACE：急性心肌梗塞、中風、死於 CVD）或癌症。亦即對於大部分（沒有CKD、沒有測定血液 25(OH)D）的人來說，維生素丁就像「味素藥」一樣是「吃心酸的」。

VITAL 試驗就像倚天劍、屠龍刀一樣的重要。

關於牛奶與蜜

聖經記載上帝在西奈山向摩西說他將會帶領猶太人離開埃及，前往「流著奶與蜜」的「應許地」（迦南美地），亦即現在的以色列和巴勒斯坦，可見在三千年前人類已經會喝奶（牛奶、羊奶）和蜜了。牛奶富含飽和脂肪酸，蜜富含醣類。

最近 50 年的飲食指南建議要吃低脂肪（限制飽和脂肪酸）、低膽固醇飲食（每天小於 300 毫克，要注意的是飽和脂肪酸也會被代謝成膽固醇）。但是低脂肪飲食往往被高醣（尤其是精緻食物和甜食中的果糖）飲食取代，造成了現代人肥胖的流行病。因此美國最新的飲食指南已經取消了對於膽固醇攝取量的限制（例如：可以吃蛋黃），而脂肪攝取量也提高到 20-35%，但是仍然限制飽和脂肪酸至小於 10%。

至於醣類的總量並無限制，雖然要限制精製糖小於 10%。台灣目前的飲食建議（正常體重/中度工作量）是熱量每天每公斤體重 35 大卡，其中醣類佔 50-60%、脂肪 20-30%（盡量吃多元不飽和脂肪酸 PUFA，例如：植物油；避免反式脂肪）、蛋白質 10-20%。

但是「飽和脂肪酸和膽固醇會造成心血管疾病（CVD）」的觀念最近受到了挑戰：美國 1968-1973 的明尼蘇達冠心症實驗是一個至今最大規模（N = 9423）的雙盲隨機對照臨床試驗，研究者利用塵封的原始資料重新分析的結果在 2016 年發現 PUFA 雖然能降低血中膽固醇濃度，卻會增加 CVD 和死亡率，而且膽固醇降低愈多，死亡率愈高。有趣的是 2018 年有一篇統合分析（不包括以上的研究）發現 PUFA 能稍微降低 CVD，可見一個大規模的臨床試驗比統合分析更有價值。

另外「高脂肪飲食會造成 CVD」的觀念在最近也受到了挑戰：2017 年有一個前瞻性世代研究發現高脂肪飲食（包括飽和脂肪酸、單元/多元不飽和脂肪酸）與低死亡率有關，高醣飲食卻與高死亡率有關，甚至高飽和脂肪酸飲食能降低中風的風險。2018 年有一個前瞻性世代研究則發現高醣與低醣飲食都與高死亡率有關，而最佳的醣類比率是 50–55% 。但是這些觀察性研究並無法釐清是否有因果關係，因此我們需要臨床試驗來「一錘定音」。

2018 年的 PREDIMED 臨床試驗發現地中海飲食（多吃蔬菜、水果、全穀類、堅果類、豆類、魚類、橄欖油、紅酒，少吃甜食，以白肉取代紅肉）能預防有危險因素但無 CVD 者發生 CVD。2015 年臨床試驗的統合分析發現得舒飲食（多吃蔬菜、水果、全穀類、堅果類、豆類、低脂乳品，低鹽《每天小於 6 公克》，少吃甜食，以白肉取代紅肉）能改善高血壓和其他的 CVD 危險因素。

「流著奶與蜜」之處應該是一個人人都「好心」的地方。帶領猶太人離開埃及到「應許地」的是摩西和約書亞，帶領我們到「好心」（心臟很好）之地的是臨床試驗。但是我們仍然不知道脫脂奶是否比全脂奶更好，也不知道醣類和脂肪最適當的攝取量是多少：「Honey，你嚇到我了！我從前就聽說過你，我想知道得更多」（ABBA）。

關於牛奶與蜜，我想知道得更多。

巴頓將軍的建議

針對未洗腎的慢性腎臟病（CKD）病人，教科書建議的是低蛋白飲食（LPD：每天每公斤體重 0.6-0.8 公克，其中的 25-50% 是高生理價值蛋白質：肉、魚、豆、蛋、奶）。

其他的建議是熱量每天每公斤體重 30-35 大卡（其中的 45-60% 來自醣類《糖尿病人要限制精製糖類至小於 10%》，20-45% 來自脂肪《飽和脂肪酸 < 7%》，10-20% 來自蛋白質）、高纖維、低鹽（每天 4-6 公克）、低鉀（針對嚴重 CKD 或少尿者）、低磷（每天小於 1 公克）、醣類（來源是全穀類、水果、蔬菜）、避免反式脂肪、避免肥胖等。
（針對正常體重/中度工作量的正常人，台灣目前的飲食建議是熱量每公斤體重 35 大卡，其中醣類佔 50-60%、脂肪 20-30%、蛋白質 10-20%。）

我在當完內科住院醫師以後去美國 UCLA 海港城醫院研究，當時他們正在做非糖尿病的 CKD 病人腎病飲食調整（MDRD）臨床試驗。每ㄧ天我都會看見衛教師與營養師教導病人 LPD，但是 1994 年發表的結果卻是無效的。

對於非糖尿病的 CKD 病人，2018 年的統合分析也發現 LPD 是無效的。極低蛋白飲食（VLPD，每天每公斤體重 0.3-0.4 公克）合併必需胺基酸或其酮酸類似物（不含氨，因此不會增加尿素，但是會與其他的非必需胺基酸進行轉氨作用而變成必需胺基酸）則能延緩 CKD 病人洗腎的時間，但是並不能延緩病人腎功能的惡化，也不能改善存活率。亦即 VLPD 延緩 CKD 病人洗腎的機轉可能只是降低了尿毒素（例如：尿素，蛋白質的代謝產物），而不是改善腎功能。

對於糖尿病的 CKD 病人，2013 年的統合分析發現 LPD（尤其是植物性蛋白質）能延緩腎功能的惡化，但是不能降低蛋白尿或延緩病人洗腎的時間。

大部分 LPD 的臨床試驗都是在沒有廣泛使用 ACEI/ARB 的時代，而且大部分的試驗都排除了住院病人、不穩定的病人與老人。此外 LPD 可能會造成營養不良、惡病體質和死亡，尤其嚴重 CKD 的病人本來就可能有食慾不振的情形，雖然 2017 年的統合分析發現 LPD/VLPD 對於 CKD 病人營養的影響是不確定的。

針對健康的人，臨床試驗發現得舒飲食（DASH：多吃蔬菜、水果、全穀類、堅果類、豆類、低脂乳品，低鹽《每天小於 6 公克》，少吃甜食，以白肉取代紅肉）和地中海飲食（多吃蔬菜、水果、全穀類、堅果類、豆類、魚類、橄欖油、紅酒，少吃甜食，以白肉取代紅肉）都能預防心血管疾病（CVD）。

由於得舒飲食和地中海飲食都是高蛋白、高鉀、高磷的飲食，其對 CKD 的影響值得關注。例如：觀察性研究發現得舒飲食和地中海飲食都能降低 CKD 的發生率。2017 年針對觀察性研究的統合分析發現這些飲食能降低 CKD 病人的死亡率，雖然不能延緩洗腎的時間。但是 2017 年針對小規模臨床試驗的統合分析發現這些飲食對於 CKD 的效果是不確定的。

LPD（尤其是 VLPD）是一種醫囑遵從度很差的飲食。專家的意見是針對意志力很強的晚期（CKD4-5）病人可以使用 LPD 或是 VLPD，但是若有營養不良，則要考慮放寬蛋白質的限制以及洗腎。

大部分的醫生都以為治療 CKD 的目標是延緩洗腎的時間，卻忽略了這些病人最大的死因是 CVD，因為 CKD 和 CVD 其實是一體的兩面（心腎症候群）。當預防洗腎和預防 CVD/死亡的目標互相衝突時，我們應該要選擇預防 CVD/死亡。這個問題就像當戰術和戰略目標互相衝突時，我們必須要犧牲幾場戰役來成就戰爭的勝利一樣。

但是有許多醫生仍舊堅守 LPD/VLPD 的陣地，不願再前進。二戰初期美軍在歐戰對德國輸了幾場戰役，強調進攻的巴頓將軍說：「我們才不堅守什麼鬼東西呢，我們要不斷前進，我們要抓住他們的 LP，踢他們的屁股」，結果他帶領第三軍團的坦克部隊打贏了許多戰役。

「我不想收到消息說我們在堅守陣地」（巴頓將軍）：針對得舒飲食/地中海飲食，我們得要趕快進行像 MDRD 一樣大規模的臨床試驗，才不會被巴頓將軍打屁股。

「魯蛇是一種什麽蛇？」

「我們出生時都會大哭，因為我們來到這個充滿白癡的偉大舞台」（莎士比亞），而且在成長的過程中，我們都會害怕當一個「魯蛇」。

我在台中一中唸高中時，很喜歡去位於台中公園附近雙十路的美國新聞處，當時正面的牆壁外觀是一整面席德進設計的馬賽克壁畫。有冷氣的閱覽室有各式英文和中文翻譯的書、報紙和期刊，中間的架上有一本很大的英文字典和英漢字典，視聽室也會不定期播放人文及地理影片。在那裏，我第一次認識了林懷民，他的故事給予「魯蛇」一個新的定義。

在他創立「雲門舞集」時，父親對他說：「跳舞是一個最偉大的藝術，卻是一個乞丐的行業」。但是他說：「我只是在尋找自己是什麼樣的人」、「報紙上登的林懷民和得獎的林懷民，他不會跟我一起回家。我還是過我的日子，我還是做我的工作」、「離開雲門三年間，我在東南亞逛來逛去。回來的時候，我們不是熱情的頭殼壞去的年輕人，我們好像成熟一點」、「年輕的另一個名字叫做勇敢」。

電影「神隱少女」描述一個任性、幼稚的十歲少女千尋，誤闖了神秘世界，克服了重重困難，找回自我，並獲得了勇敢「活下去的能力」。

「在你的內心裡，住著一個害羞的內在小孩，他躲在角落裡哭泣。請不要忘記他、不要虐待他；請記得傾聽他、安慰他-這是一個自我療癒的過程」（一行禪師：「和好-療癒你的內在小孩」）。

麥可·傑克森在童年時經常被父親虐待和逼著唱歌。他曾經畫了ㄧ個小孩子，手裏拿著麥克風，躲在牆角哭泣。他說：「在你評斷我之前，請盡量試著愛我。看看你自己的內心，並自問你是否見過我的童年？」。

「我身在當時你幻想的未來裡，這個狂熱和衝動早已冷卻的如今，你頑固的神情消失在鏡子裡，只留下時光消逝的痕跡。這些年讓步的，你是否會嘆息，有什麼是你永遠不放棄？一天一天你是否還相信，活在你心深處那頑固自己？」（五月天：「頑固」）。

成長就像是一趟沒有回程的火車。「當你在向前展望的時候，你不可能將這些片段串連起來，你只能在回顧的時候將點點滴滴串連起來」（賈伯斯）。

「青春不是人生的一段時光，青春是心情的一種狀況。青春不是柔美的膝，朱紅的唇、粉嫩的面龐。青春是鮮明的情感、豐富的想像、向上的願望，像泉水一樣的清冽激揚。青春是勇敢戰勝了怯懦，冒險代替了苟安」（塞繆爾·厄爾曼）。

「花甲男孩轉大人」描述幾個「魯蛇」大男孩成長的故事：「原來啊，我們費盡心力想要變為成熟的大人，卻不知道在那個青春的 MOMENT，有心或無意，做錯了什麼？錯過了什麼？」、「未來可以沒那麼難，找到自己想要做的就對了」、「五月天不是叫你們要有夢想，你們是只會唱不會聽喔？」「明仔載、明仔載，沒風颱的，我會很期待」、「魯蛇是一種什麽蛇？」。

魯蛇是一種勇敢、害羞、頑固的內在小孩。

「轉變，轉變，轉變」

許多人都害怕改變，但是美國前總統甘迺迪說：「唯一確定的事就是不確定，唯一不變的事就是改變」。

凡事都有一體的兩面：「這是最好的時代，也是最壞的時代；這是智慧的時代，也是愚蠢的時代；這是篤信的時代，也是懷疑的時代；這是光明的時代，也是黑暗的時代；這是希望的春天，也是絕望的冬天」（「雙城記」）。

電影「神隱少女」中的十歲小女孩千尋在進入異世界的隧道入口處看見一個兩面神的石雕像傑納斯（Janus）。祂是羅馬神話中獨創的門神，看守著天宮的門。祂有兩個面，象徵著轉變：生/死、開始/結束。January（一月，一年的開始）這個英文字就是來自於祂。

「對於任何事物，都有對應的季節：出生、死亡，種植、收割，殺戮、治癒，歡笑、流淚，建立、摧毀，跳舞、憂傷，熱愛、痛恨，戰爭、和平，收穫、損失，撕裂、縫合」（「轉變，轉變，轉變」）。

人生是一個不停蛻變的過程：「愛麗絲夢遊仙境」中的毛毛蟲問愛麗絲：「妳是誰？」「我不知道！起碼今天早上起床時，我還知道我是誰，但在那之後我改變了很多次」「當你變成蛹再變成蝴蝶時，我想你應該會感到有點奇怪吧？」「一點也不！」。

生就是死。「當你抓癢時，有許多皮膚的細胞正在死亡，但是你沒有注意到你正在死亡。你以為你還要等許多年才會死，但那是錯誤的。因為有一些細胞死了，所以有一些細胞能出生，但是我們並沒有為她們好好地安排一個慶生會。有生才有死，有死才有生。生死只是表象，當你深入去看時，你會發現真相只是持續的轉變罷了」（一行禪師）、「從前種種譬如昨日死，以後種種譬如今日生」（「了凡四訓」）。

結束就是開始。在二戰的初期，英國對德國打了幾場難堪的敗仗，後來有一場戰役終於小勝了，於是首相邱吉爾說：「這並不是結束，結束甚至還沒有開始。但是現在可能是序幕的結束」。另外英文的「畢業（commencement）典禮」其實是「開始」的意思。

「現在我只好從兩面來看雲了, 其實那只是雲的幻影罷了, 我真的一點也不懂雲」（瓊尼·米歇爾：「從兩面看」）：我真的一點也不懂轉變。

ADH 只是一個字

「人生是ㄧ連串的抉擇」（希拉蕊.柯林頓），例如：「林中有兩條岔路，我選了一條人跡罕見的路，從此決定我人生的不同」（羅伯特·佛洛斯特：「未擇之路」）。

我們的身體也是一樣，包括抗利尿激素（ADH）的分泌。ADH 是由下視丘製造，運送到腦下垂體後葉分泌，讓集尿小管吸收水（V2 受器）維持血量和血漿滲透壓，以及讓動脈收縮（V1 受器）維持血壓。ADH 的分泌是受到下列因素的刺激：血漿滲透壓、低血壓（低血量）、交感神經、血管收縮素 II。

在正常情形下，血漿滲透壓（280-300 mmHg）是控制 ADH 分泌最重要的因素： 高血漿滲透壓會刺激 ADH 分泌，低血漿滲透壓會抑制 ADH 分泌（甚至不分泌）。例如：喝水會降低血漿滲透壓而抑制 ADH 分泌。但是 ADH 的半衰期只有 15-30 分鐘，因此在喝水 1-2 小時（四個半衰期）以後尿量才會增加。

高壓受器位於主動脈弓、頸動脈竇、腎臟入球小動脈上，低血壓會促進 ADH 分泌。低壓受器（血液容量受器，靜脈壓大約 60 mmHg）位於大靜脈、心房、心室、肺動脈，10% 以上的血量下降會刺激 ADH 分泌。

低血鈉時會有低血漿滲透壓，但是 ADH 仍然繼續分泌（非滲透壓性 ADH 分泌，可能與交感神經興奮、血管收縮素 II 增加有關）。第一個原因是低血量：ADH 適當分泌，第二個原因是 SIADH：ADH 不適當分泌，第三個原因是低有效血量（心衰竭、肝硬化、某些腎病症候群）：ADH 適當分泌。可見在低血量和低有效血量時，我們的身體會犧牲血漿滲透壓來換取血量和血壓的正常，因為血量和血壓比血漿滲透壓更重要。

「聖經」說亞當與夏娃選擇了偷吃智慧樹的果實。「駭客任務」中的尼歐選擇一探母體的本質，吞下了藍色的藥丸；電腦人史密斯問：「為何你明知要輸，還堅持抵抗？」「因為這是我自己的選擇」；尼歐問：「那麼我究竟該怎麼做？」「認識你自己」祭師說。最後造物主給尼歐兩個選擇，一個是救崔妮蒂，一個是回到錫安城，結果他選擇回到崔妮蒂還沒被殺的時空救了她。

「愛只是一個字，重要的是它的內涵」（「駭客任務」）：ADH 只是一個字，重要的是它的內涵。

年輕的魚

「把食物送入口中、提筆寫作、撫摸心愛的人，這些美好的事情，都要我們的雙手完成，但你可知道，讓我們長出手的基因，竟然改編自魚類形成鰭的基因」（「我們的身體裡有一條魚-35 億年的人類演化歷史」）。可見我們的祖先是ㄧ條勇敢爬上陸地的魚。

英國詩人濟慈的墓誌銘說:「此地長眠一個年輕人，他的名字是用水寫的」，其實每一個人的名字都是用水寫的。身體總水量佔體重的 60%，其中 20% 是細胞外液，其成分和古代海洋的成分幾乎一樣。細胞外液中的血漿佔血液容量的 55%，佔體重的 1/12。

高血量是血液容量以及細胞外液量過多，亦即身體總鈉量和總水量過多；低血量是血液容量以及細胞外液量不足，亦即身體總鈉量和總水量不足。單純身體總水量過多會造成低血鈉（但是沒有水腫），例如：SIADH。單純身體總水量不足（脫水）會造成高血鈉，例如：尿崩症。

水腫代表高血量，高血量會刺激心房利鈉蛋白質（ANP），但是腎病症候群（NS：蛋白尿每天大於 3.5 公克）病人的集尿小管對於 ANP 有阻抗性。針對 NS 病人水腫的機轉有兩個理論：「充滿不足」和「過度充滿」。

「充滿不足」理論認為 NS 病人的低白蛋白血症造成血液膠體滲透壓下降，因此會有低血量，並刺激交感神經、腎素-血管收縮素 II-醛固酮而造成高血量（雖然有效《動脈》血液容量仍然不足）及水腫、刺激抗利尿激素（ADH）而造成低血鈉。但是這個理論受到了挑戰：先天性無白蛋白血症者 80% 無水腫；NS 病人細胞間質液裏的膠體滲透壓也會下降而抵銷了血液膠體滲透壓下降的效果。

現在的醫界認為「充滿不足」只會出現在下列的病人：微小變化病（尤其是兒童）。這一些病人的特色是血清白蛋白小於 2 g/dL、FeNa < 0.2%、低血鈉、起立性低血壓、靜脈注射白蛋白有效、大量利尿劑可能會造成急性腎傷害（AKI）。

「過度充滿」理論認為 NS 病人腎小管中的胞漿素（這是一種蛋白酶，血液的胞漿素能促進血塊中的纖維蛋白溶解）能活化集尿小管的上皮鈉通道 ENaC，造成集尿小管過度吸鈉以及對於 ANP 的阻抗性。這一些病人的特色是血清白蛋白大於 2 g/dL、FeNa > 0.2%、腎功能比較差、血壓比較高、靜脈注射白蛋白無效、比較能忍受大量利尿劑。

日本 2014 年的臨床指引建議 NS 的成人不要使用白蛋白靜脈注射，除非休克或急性肺水腫。每天的蛋白質攝取量則是 0.8 g/kg (微小變化症) 或 1-1.1 g/kg (其他的病人)，其他的治療是低鹽飲食、臥床休息等。

針對利尿劑阻抗性者，可以加上遠端腎小管利尿劑（thiazide）、近端腎小管利尿劑（acetazolamide）、集尿小管利尿劑（spironolactone、amiloride）、連續靜脈輸注 furosemide（主要用在心衰竭的病人，但是仍有爭論）。

那麼 NS 到底是「充滿不足」還是「過度充滿」呢？這個問題就像「半杯水是一半滿的還是一半空的？」的問題一樣見仁見智，雖然專家意見認為大部分的 NS 病人是「過度充滿」的。至於你要不要相信在乎你自己的思考能力：「教育是當你把學校所學的全部忘光以後還剩下的東西」（愛因斯坦）。

當我們尋找水腫的原因時，心中最好不要存有任何定見，因為「當我們尋找時，眼睛只會看見尋找的東西，那麼我們就不能找到任何事物，因為我們只執著於標的物。但是尋找的意思應該是開放性的：心中沒有任何標的物」（「流浪者之歌」）、「如果我們知道我們是在幹什麼，那麼研究就不叫 “ research (再尋找)” 了」（愛因斯坦）。

兩條年輕的魚遇到一條老魚。老魚打招呼道：「早上好，孩子們。這水怎麼樣?」兩條年輕的魚繼續游了一會兒，終於，其中一條忍不住問另外一條：「什麼是‘水’?」（「莊子」）。

我們就像那兩條年輕的魚一樣。

一千種聲音

我在當完內科住院醫師以後，發現低血鈉是最常見的離子異常，但是令人驚訝的是高血鈉卻很少見。

我曾經努力尋覓這個問題的答案卻找不到。但是從實習醫生、住院醫師到主治醫師的漫長歲月中，我仍然學習到了幾件事。

第一件事是血鈉濃度是一個比值：身體總鈉（加鉀）量除以身體總水量。當這個比值上升時就是高血鈉。高血鈉的鑑別診斷是看血量及尿鈉：低血量時水流失大於鈉流失、血量正常時只有水流失、血量上升時水過量小於鈉過量。高血鈉的機轉是水流失、鈉過量、水喝太少、尿液無法濃縮。

第二件事是尿液濃縮的機轉是腎絲球過濾率（GFR）、高張的腎髓質（有兩個原因：亨利氏環粗上行支吸鈉不吸水、尿素再循環）、抗利尿激素（ADH）讓集尿小管吸收水。尿液無法濃縮的原因是 GFR 下降、利尿劑（furosemide、滲透利尿）、ADH 下降、腎髓質疾病等。

第三件事是ㄧ個人每天平均吃 600 mOsm 的溶質，等張尿（尿液滲透壓 300 mOsm/kg) 時，每ㄧ天可以排泄 2 公升（600/300）的尿 。

第四件事是高血鈉的防衛機轉有兩個：第ㄧ個是高血漿滲透壓會刺激下視丘的口渴中樞而促進喝水，這ㄧ個機轉比較重要，因為喝水是沒有上限的。第二個是高血漿滲透壓會促進 ADH 分泌，造成尿液濃縮，但是尿液最濃縮（1200 mOsm/kg）時，腎臟每ㄧ天最多只能多吸收 1.5 公升（600/1200 - 600/300）的水。

第五件事是明顯的高血鈉只會出現在不能喝水或是口渴中樞異常的病人：意識障礙、腦部疾病、下視丘疾病、腦下垂體疾病、嚴重疾病（例如：敗血症）、嬰幼兒等。

每一個人口渴時都會喝水（「古舟子詠」：「水！到處都是水！」），我們以為喝水是理所當然的，那是因為我們還沒有開悟。

「流浪者之歌」描述一位婆羅門之子悉達多（Siddhartha，梵語的意思是：已獲得尋求之物）尋求開悟的故事，他最後發現真理不可能由別人（包括老師，甚至佛陀）教導。他說：「即使會重蹈所有的錯誤與悲劇，不論痛苦、絕望、還是快樂，我都要自己親自走過，我要走自己的路。真理不在固定的地方，真理不是知識，是經驗，而真理永遠在遠方，也在我們自身」。

當一個醫生就像一個尋求開悟的過程：我們不斷地求道，也不斷地跌倒、受傷、進步、昇華，就像悉達多一樣。但是「知識能教，智慧卻不能」（赫曼.赫塞)；醫學的父親是科學，母親是藝術，但是「藝術不能學習，只能靠修行」（雕塑家朱銘）。

那麼那位年輕住院醫師的問題是否已經找到答案了呢？「我的內心在呼喚著，見證這個讓心靈悸動的夢。人總是不停地犯錯，而他們只會記得那時天空的湛藍。雖然看不見前路的盡頭，這雙手仍舊擁抱光明。無論何時都要繪畫出夢的色彩，就算是在封鎖的回憶裏，仍然還有無法忘記的細語。從此我不再尋覓海洋的另一邊，閃耀的一切總是在我身邊，因為我在內心深處找到了」（「神隱少女《千與千尋》」）。

「悉達多全神貫注地聽著河水，聽著那含有一千種聲音的歌。他不聽悲哀或笑聲，也不把他的靈魂枷鎖在任何一個特別的聲音中，他是在聽所有的聲音」（「流浪者之歌」）。

或許高血鈉的秘密就藏在河水的一千種聲音裏面。

聰明的教授

有一次一個門診的老歐巴桑很認真地問我：「高血壓能不能斷根？」，我說：「不能！」，她帶著一副不可置信的表情看著我。

我在大學唸神經解剖學時，台大的鄭聰明教授經常會用生動的講解和比喻，用彩色粉筆在黑板上畫出ㄧ幅ㄧ幅傳神的解剖圖。

他要求我們要有獨立思考和在不確定下做決策的能力，因為他說醫生是醫療團隊的領導者，就像船長ㄧ樣。有一次他說以後碰到高血壓時，要永遠記得交感神經是造成高血壓的一個最重要的因素，因為（降血壓藥物發明之前的）交感神經切除術以及交感神經抑制劑都能治療高血壓。

交感神經抑制劑包括神經節阻斷劑（現在已經不用了）、 α 阻斷劑、β 阻斷劑等，但是這一些藥物的效果/副作用比並不好，因此並不被建議當成首選的藥物。

自律神經分為交感神經（促進性）和副交感神經（抑制性）：交感神經源自胸/腰脊髓，在脊柱兩旁形成神經節；副交感神經源自腦幹/薦脊髓，在臟器表面形成神經節。大部分的血管平滑肌內只有交感神經，而沒有副交感神經。交感神經的節後神經元分泌正腎上腺素，副交感神經的節後神經元分泌乙醯膽鹼，但是二者的節前神經元都是分泌乙醯膽鹼。

腎臟的神經源自 T11-L3 的脊髓（交感）神經及副交感神經形成的腎神經叢。交感神經有傳入（由腎臟傳到神經）、傳出（由神經傳到腎臟）兩種。

美國的小羅斯福總統（1882-1945）有高血壓，當時世界上並沒有降血壓藥物，他於 63 歲時死於腦溢血。第一個降血壓藥物（利尿劑）在 1958 年被發現，後來陸續有一些降血壓藥物被發現。1967 年的 VA Co-operative 臨床試驗首度證明控制高血壓能預防心血管疾病及中風。但是至今仍有高達一半的高血壓病人血壓控制不良。

2011 年的 Symplicity HTN-1（簡單）臨床試驗發現使用導管的「腎動脈交感神經燒灼阻斷術（RDN）」能治療（藥物治療效果不佳的）頑固性高血壓。但是這只是一個沒有隨機分配、沒有對照組的概念驗證試驗。2010 年的 Symplicity HTN-2 隨機分配臨床試驗發現 RDN 能治療頑固性高血壓。但是這是一個開放式（沒有盲性）的研究，其結果可能會受到病人主觀意識及行為的影響。

2014 年的 Symplicity HTN-3 （N = 535）單盲性（病人不知道自己屬於實驗組或是對照組，但是實驗者知道其分組）隨機分配臨床試驗發現 RDN 治療頑固性高血壓（沒有腎動脈狹窄）是無效的。

2018 年的 SPYRAL HTN-ON MED（螺旋）單盲性隨機分配臨床試驗發現 RDN 能治療頑固性高血壓（SBP 降低 6.8 mmHg，這個程度跟一般的降血壓藥物一樣）。但是這只是一個概念驗證試驗，人數很少（N = 80），沒有事先計算統計檢定力，而且服藥遵從性只有 60%。

SPYRAL HTN-ON MED 跟 Symplicity HTN-3 試驗是不同的：血壓比較低（SBP 160 vs. 180 mmHg）、排除了單純收縮性高血壓的病人、使用新型導管（四個電極/同時燒灼 vs. 一個電極/順序燒灼）、有經驗的操作者 vs. 經驗不多的操作者、有檢查服藥遵從性 vs.  沒有檢查。

那麼 RDN 是否真的能治療頑固性高血壓呢？這個問題的答案我們只能等待正在進行的 SPYRAL HTN Pivotal（N = 433）單盲性隨機分配臨床試驗的結果了。

高血壓是一個既簡單又複雜的疾病：簡單到連一個實習醫生都能診斷和治療，複雜到沒有人知道它的致病機轉，也沒有人能根治它。甚至複雜到「簡單」和「螺旋」這兩個臨床試驗的結果互相衝突。

德國的伊莉莎白·諾依曼於 1974 年提出「沉默的螺旋」說：「個人意見會受到同儕或是社會的影響，當發現自己的意見屬於少數時就會選擇沈默，於是少數派的聲音愈來愈小，多數派的聲音愈來愈大」。「一個科學理論不是因為正確才被接受，而是因為反對它的人都死了，新的世代已經習慣它了」（德國物理學家普朗克）。

「只有釣魚的人能知道什麼是詩人說的《記憶裡時間的ㄧ個點》，那就是當永恆被壓縮成一個瞬間時，整個世界突然變成一尾魚，但是那尾魚卻不見了。我將永遠記得那個臭小子」（電影「大河戀」）。

或許根治高血壓只是一個夢想罷了：「一個人做夢只是夢想，許多人做夢則會成為現實 」（「少年 Pi 的奇幻飄流」）、「到不了的地方都叫做遠方，我一直嚮往的卻是比遠更遠的地方」（「魔法公主」）。

我又想起了那位聰明的教授。

「ET 打電話回家」

慢性腎臟病（CKD）與心血管疾病（CVD）可以說是一體的兩面：「心腎症候群」。

在電影「龍爭虎鬥」中，有一段是李小龍用手指向空中，徒弟只看着李的手指。李就說：「不要只注意手指，卻看不見手指向的月亮」。這是借用禪宗「指月錄」的比喻：文字只是禪的媒介，而不是禪本身。手指就像是「替代終點」，月亮就像是「臨床終點」。

臨床終點是病人的疾病狀態，替代終點是與臨床終點相關的指標。腎臟病的臨床終點是洗腎、CVD、健康相關生活品質（hrQOL）、死亡等。腎臟病的替代終點是蛋白尿、血液肌酸酐倍增、估計腎絲球過濾率（eGFR） 下降 30-40% 等。治療病人的終極目標應該是臨床終點，但是我們經常會誤以為替代終點就是「臨床終點」。

CKD 是用蛋白尿跟 eGFR 定義的。蛋白尿與 eGFR 相關，但不是 eGFR 本身；血清肌酸酐及 eGFR 與腎功能相關，但不是腎功能本身；蛋白尿、eGFR、腎功能都能預測洗腎，但不是洗腎本身；洗腎能預測 CVD，但不是 CVD 本身；CVD 能預測死亡，但不是死亡本身。蛋白尿、eGFR、腎功能都能預測 hrQOL，但不是 hrQOL 本身。

一個良好的替代指標應該能預測臨床終點。但是最近的研究發現在 CKD 降血壓的臨床試驗中，蛋白尿和血液肌酸酐倍增都不是洗腎的良好替代指標。

蛋白尿與 eGFR 的關係並非線性的：在 CKD 的早期（1-3 期），eGFR 愈低，蛋白尿愈高。但是在 CKD 的晚期（4-5 期），eGFR 愈低，蛋白尿愈低。而且能降低蛋白尿的治療也不一定會改善 eGFR。例如；2008 年的 ONTARGET 臨床試驗發現 ACEI + ARB 能降低蛋白尿，但是也會降低 eGFR。

能改善 eGFR 或是減少洗腎的治療也不一定會改善 CVD。例如：統合分析發現內皮素受器抑制劑能改善糖尿病腎病變病人的 eGFR，但是會增加 CVD。2013 年的 BEACON（烽火）臨床試驗發現 bardoxolone（抗氧化劑）能改善糖尿病腎病變病人的 eGFR，但是會增加心衰竭、高血壓和蛋白尿，二次分析則發現 bardoxolone 可能會減少洗腎的風險，但是會增加心衰竭。

血壓是高血壓的指標，而不是高血壓本身；血糖是糖尿病的指標，而不是糖尿病本身。高血脂是動脈硬化的指標，而不是動脈硬化本身；肝功能檢查是肝功能的指標，而不是肝功能本身；左心室功能是心功能的指標，而不是心功能本身；白蛋白是營養的指標，而不是營養本身；尿酸是痛風的指標，而不是痛風本身；CRP （Consciousness, Respiration, BP）是敗血症的指標，而不是敗血症本身。

治療糖尿病的目標不是血糖，治療高血壓的目標不是血壓，治療高血脂的目標不是血脂，治療肥胖的目標不是體重，治療蛋白尿的目標不是尿蛋白，治療 CKD 的目標不是腎功能，而是病人的健康。

當洗腎、CVD、hrQOL、生命這些目標互相衝突時，選擇的優先次序應該是生命、CVD、洗腎、hrQOL，亦即寧可犧牲 hrQOL 來避免洗腎，寧可洗腎來避免 CVD，寧可洗腎及 CVD 來避免死亡。

在電影「外星人」中，ET 跑到窗戶邊，用手指著天上的一顆星星說：「ET 打電話回家！」，最後 ET 即將搭太空船回家時，用手指著心說：「痛！」，接著用手指著埃利奧特的前額說：「我會在這裏！」。

下次當「ET 打電話回家」時，我們千萬不要把 ET 的手指當成他的家。

「人間四月天」

「每一個人，都在等一個人」（「等ㄧ個人咖啡」）。有一些等待是沒有意義的，例如：「等待果陀」；有一些等待是有意義的，例如：IgA 腎炎的治療。

IgA 腎炎是世界上最常見的腎絲球腎炎（尤其是東亞的人），它的臨床指引推薦用 ACEI/ARB、降血壓藥物（目標是 130/80 mmHg）治療，不建議用扁桃腺切除手術治療（只有日本在用，而且都是小規模的臨床試驗）。至於魚油、維生素丁、類固醇/免疫抑制劑等是否有效則仍不確定。

用類固醇/免疫抑制劑治療的理由是 IgA 腎炎是由抗原-抗體（由 B 細胞變成的漿細胞產生的 IgA1）形成的免疫複合體刺激補體以及細胞激素造成的。

可惜的是 2015 年的 STOP-IgAN 以及 2017 年的 TESTING 臨床試驗發現類固醇或是免疫抑制劑可能有效，但是有嚴重的副作用。2017 年的 NEFIGAN 第二期臨床試驗發現局部作用在迴腸和盲腸的 budesonide 可能有效，目前第三期臨床試驗仍繼續進行中。

2017 年的臨床試驗發現 rituximab（抑制 B 細胞的單株抗體）是無效的。2017 年的 BRIGHT-SC（光明）第二期臨床試驗發現 blisibimod（抑制 BAFF 的抗體）可能是有效的，目前第三期臨床試驗仍繼續進行中。目前正在進行中的其他臨床試驗包括：atacicept（經由抑制 BAFF/APRIL 來抑制 B 細胞的融合蛋白質）、ACTH（促腎上腺皮質素）等。

免疫球蛋白的類型轉換可以使 B 細胞產生的抗體由 IgM（急性）變成 IgG（慢性），或是由 IgG 變成 IgA（黏膜免疫），其中 APRIL（四月天）與 BAFF (B 細胞活化因子）都與 B 細胞的生長以及 IgG 變成 IgA 有關。

「我說你是人間的四月天， 笑響點亮了四面風，清靈在春的光艷中交舞著變」（林徽音）。「人間四月天」描述徐志摩一生中的三個女人：元配張幼儀、靈魂伴侶林徽音、第二任妻子陸小曼。「光明」臨床試驗的成功預示著 APRIL 抑制劑或許也能成功（「許我一個未來吧！」）。雖然等待臨床試驗的結果很長也很苦（「空等的滋味我知道」），但是它值得我們等待。

那麼 APRIL 是否是 IgA 腎炎治療的一個好標靶呢？「答案很長，我準備用一生的時間來回答」（「人間四月天」）。

「奧德賽的結局」

膽固醇、三酸甘油脂（TG）和魚油在心血管疾病（CVD）這個戰場的故事就像荷馬的史詩「奧德賽」一樣地精彩。

「低密度膽固醇（LDL-C）假說」認為 statin 純粹是經由降低 LDL-C 來改善 CVD；「statin 假說」認為 statin 是經由 statin 本身（與 LDL-C 無關的）的多元效果來改善 CVD，因為一直到 2017 年以前，所有非 statin 的降膽固醇藥物都失敗了，而所有降 TG 的藥物（fibrate、niacin）也都不能加強 statin 對於 CVD 的效果。

臨床試驗的二次分析發現 LDL-C 愈低愈能預防 CVD，但是 2013 年以前沒有任何臨床試驗設定 LDL-C 的治療目標，因此 2013 年美國心臟學會的治療指引取消了 LDL-C 的治療目標（70 mg/dL），並且認為 TG 是不重要的，但是這個觀點引起了很大的爭議。

針對急性冠心症（ACS）的病人，2015 年的 IMPROVE-IT（改善）臨床試驗發現 statin + ezetimibe 比單用 statin 更能降低主要 CVD（MACE，相對風險 0.936），二次分析則發現 LDL-C 愈低愈能預防 CVD。

針對穩定冠心症（CAD）的病人，2017 年的 FOURIER 臨床試驗發現 statin + PCSK9 抑制劑比單用 statin 更能降低 MACE（相對風險 0.85），二次分析則發現 LDL-C 愈低愈能預防 CVD。

針對 ACS 的病人，2018 年的 ODYSSEY Outcomes（奧德賽的結局）臨床試驗發現用 statin + PCSK9 抑制劑（LDL-C 的目標是 25-50 mg/dL）比單用 statin 更能降低 MACE（相對風險 0.85）及死亡率，這是世界上第一個直接證明 LDL-C 愈低愈能預防 CVD 的臨床試驗。以上這些試驗證明了「LDL-C 假說」是正確的。

已知 statin 能降低 25-35% 的 MACE，但是仍然有 65-75% 的殘餘風險。statin + PCSK9 抑制劑或是 statin + PCSK9 抑制劑則能降低 36-45% 的 MACE，但是仍然有 55-64% 的殘餘風險。

住在北極的愛斯基摩人很少有 CVD，因爲寒帶的深海魚油富含能抗發炎的 ω-3 多元不飽和脂肪酸（EPA、DHA）能降低血液的 TG，但是 DHA 會同時增加 LDL-C。

有一些小規模的臨床試驗發現魚油能預防 CVD，但是 2018 年的統合分析發現魚油（大部分是 EPA + DHA 1-4 g/d）預防或治療 CVD 是無效的。針對糖尿病且沒有 CVD（CVD 危險因素可有可無，statin 可用可不用）的病人（12% 的人 eGFR = 30-60），2018 年 ASCEND（N = 15480）臨床試驗發現用魚油（EPA + DHA） 1 g/d 初級預防 MACE 是無效的。針對沒有 CVD 的一般人（男性 ≥ 50 歲、女性 ≥ 55 歲）， VITAL 臨床試驗（N = 25871）發現用魚油（EPA + DHA） 1 g/d 初級預防 MACE 是無效的。

EPA（1 g/capsule）已經在美國獲准用於治療 TG ≥ 500 mg/dL 的病人。針對糖尿病且有一個 CVD 危險因素（男性 ≥ 55 歲/女性 ≥ 65 歲、抽煙、高血壓、HDL-C < 40 mg/dL《男性》或是 < 50 mg/dL《女性》、hsCRP > 0.3 mg/dL、Ccr 30-60 mL/min、視網膜病變、白蛋白尿、ABI < 0.9）的病人（初級預防，佔 30%）或是已經有 CVD 的病人（次級預防，佔 70%），而且正在使用 statin、LDL-C 40-100 mg/dL、TG 150-500 mg/dL，2018 年大規模的 REDUCE-IT 臨床試驗發現魚油（EPA）4 g/d 比單用 statin 更能降低 25% 的 MACE，亦即 EPA + statin 降低 MACE 的效果比 statin + PCSK9 抑制劑或是 statin + ezetimibe 都更好。

ASCEND 和 REDUCE-IT 會有不同結果的原因之一是因為後者 CVD 的風險比較高。亦即在預防 CVD 上面，魚油（尤其是 EPA）對次級預防和高風險的糖尿病人是有效的。但是對下列的人是無效的：非糖尿病的人、低風險的糖尿病人。要注意的是大部分的魚油是由鱈魚肝或鯊魚肝提煉而成，因此比較容易有污染的問題。

「美人魚」（安徒生童話）說人魚在滿 15 歲時都會被允許浮上海面去看一看陸地上的世界。ASCEND（上升）的結果讓世人誤解了魚油，就像王子不懂浮上海面的「美人魚」的心一樣：「每走一步路，她嬌弱的雙腳就像是一把刀正在把她的尾巴割開一樣，但是她感覺不到疼痛，因為她的心更痛：王子並不知道她是為了他才離開甜蜜的家。而且美人魚沒有眼淚，因此她只能感到更加痛苦」。REDUCE-IT（減少）的結果則證明了魚油仍是有用的，就像從泡沫變成空氣的「美人魚」的眼淚減少了她的痛苦一樣。

這種敗而不餒的精神就像奧德賽一樣：奧德賽在十年特洛依戰爭打贏後，在海上漂泊了十年，歷盡艱辛才回到了故鄉，最後他殺死了搶妻的人，並與妻子重新團聚。

這一趟魚油驚奇的旅程就像「奧德賽的結局」一樣。

「有點黏、又不會太黏」

美國 3M 公司的史賓塞·席佛在 1973 年發明了一種失敗的「強力黏膠」：有點黏、又不會太黏的黏膠，但是他並不知道有什麼用途。另一位工程師亞瑟·傅萊在隔年靈機一動將黏膠與紙條結合，這一種「便利貼」於 1980 年問世，立刻引起全世界的轟動。

我在當內科住院醫師的時候，教科書和主治醫師都會教我們用利尿劑/mannitol 來預防或治療急性腎傷害（AKI）。

當時用的是大量的利尿劑（furosemide）分次靜脈注射（20-100 mg/次，兩次之間至少要間隔 2 小時，每次可以增加 1 mg/kg 的劑量，最多 400-600 mg/天），目標是要維持尿量大於 0.5 mL/kg/h，讓病人「不濕」，而不是「乾」（治療後血清肌酸酐明顯地增加）。至於體重下降的目標大約是每天 1-2 公斤（依據乾燥體重而定）。

利尿劑阻抗性的病人可以合併使用其他的利尿劑（thiazide、acetazolamide、aldosterone 受器抑制劑）、合併使用白蛋白靜脈輸注（適應症：肝硬化、急性肺損傷、嚴重呼吸衰竭、血漿交換術、兒童的腎病症候群）、低鹽飲食、臥床休息、避免 NSAID 等。甚至有人用持續性靜脈輸注（furosemide 5-20 mg/h）或是用洗腎機進行單純超過濾（尤其是針對嚴重急性心衰竭的病人），但是統合分析發現這些方法都沒有比利尿劑分次靜脈注射更有效。

後來醫界發現愈來愈多（大約一半）AKI 的病人是非少尿（> 400 mL/天，例如：腎毒性藥物）的，這一些病人並不需要使用利尿劑。只有一半的病人是少尿（< 400 mL/天）的，另外有極少數的病人是無尿（< 50-100 mL/天：泌尿道完全阻塞、快速進行性腎絲球腎炎、兩側腎皮質壞死）的。

最近的統合分析發現利尿劑/mannitol 並不能預防 AKI，而利尿劑只能用來治療少尿性 AKI 造成的體液過量。

回想我在行醫使用利尿劑的過程中，剛開始是遵從教科書和主治醫師的指示，後來是依據逐漸累積的經驗、醫界的共識、臨床試驗和統合分析。雖然「有的東西不過很久，是不可能理解的。...大多時候，我們不得不在尚未清楚的情況下選擇行動，因而感到迷惘和困惑」（村上春樹），因為「不管醫學多麼發達，還是比不上人體的奧秘呀！」（「怪醫黑傑克」）。

這一種情形就像「欲把西湖比西子，淡妝濃抹總相宜」（蘇軾）、「東家之子，增之一分則太長，減之一分則太短；著粉則太白，施朱則太赤」（宋玉）一樣。

台灣早期的米以大包裝為主，沒有品牌，頂多會分在來米、蓬萊米、糯米等，因此賣不了好價錢。聯米企業於 1991 年成立產銷班，請農民契作種植了日本頂級的越光米（「中興米」），並請張小燕拍攝了一個「有點黏、又不會太黏」的廣告，立刻引起全台灣瘋狂的搶購。

那麼使用利尿劑的秘訣是什麼呢？「有點濕、又不會太濕」。